第7章抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药剖析.ppt

* 第 七 章 抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药 Anticholinesterase drugs and cholinesterase reactivator 第一节 胆碱酯酶（Cholinesterase ChE） 分类： 乙酰胆碱酯酶(Acetylcholinesterase AchE) 假性胆碱酯酶(seudocholinesterase PChE）： 乙酰胆碱酯酶(Acetylcholinesterase AchE) 真性胆碱酯酶,为糖蛋白，在于胆碱能神经末梢突触间隙，效应器接头，活性高，1个酶分子 1分钟水解6×105 分子ACh。 AChE 通过三个步骤水解ACh： 乙酰胆碱酯酶分子表面有两个能与ACh结合的活性部位，即 阴离子部位：（带负电）含谷氨酸残基, 酯解部位：含丝氨酸羟基（构成酸性作 用点）和组氨酸咪唑环（构成碱性作用点） ，两者通过氢键结合，使丝氨酸羟基亲 核性增加。 ① ACh季铵阳离子头，以静电引力 与 酶的 阴离子部位结合，酶酯解部位 丝氨酸羟基与ACh羰基碳结合。 ② ACh与AchE复合物裂解，释放胆碱和乙酰化AchE ③ 乙酰化AchE迅速水解，分离出乙酸， 恢复酶活性。 假性胆碱酯酶 (seudocholinesterase PChE）： 特点 (1) 存在于神经胶质细胞、血浆、肝、肠; (2) 对ACh特异性低，也可水解其他胆碱 酯类，如琥珀胆碱,先天性缺少PchE的人 琥珀胆碱易中毒。 第 二节 抗AChE药 定义： 能与AchE牢固结合，使AchE活性 受到抑制，从而使胆碱能神经末梢 释放的Ach 堆积或增多，产生拟胆 碱作用。 难逆性抗AChE药：非竞争性与AChE结合，抑制AChE的活性，通过“老化”作用，使胆碱酯酶不可恢复活性。此过程不可逆。代表药物有有机磷酸酯类。 易逆性抗AChE药：竞争性与AChE结合，抑制AChE的活性，使胆碱能神经末梢释放的Ach水解减少，突触间隙Ach堆积，表现出M样和N样作用。此过程可逆。代表药物有毒扁豆碱、新斯的明。 [药理作用] 1.胃肠道平滑肌：促进胃肠平滑肌收缩，增加胃 酸分泌,增加小肠、大肠的活动，促进肠内容物排出。 2.输尿管和逼尿肌收缩，膀胱括约肌松弛，排尿 3.眼：缩瞳、调节痉挛、降低眼内压。 一、易逆性抗AChE药 4. 骨骼肌神经肌肉接头： （1）抑制神经肌肉接头的AChE，间接使Ach增加。 （2）直接兴奋骨骼肌（如新斯的明）。 5.腺体: 分泌增加： 如支气管、泪腺、汗腺、 唾液腺、胃腺、小肠、 胰腺等。 6.心血管系统:主要有心率减慢，心输出量减少。 7.中枢神经系统： 有一定的兴奋作用，但高剂量时引起抑制或麻痹。 [临床应用] 1 重症肌无力：新斯的明、吡斯的明、安贝氯铵。 重症肌无力属于自身免疫反应，机体于神经肌肉接头处产生Ach受体的抗体，使肌肉的收缩能力下降。 2 腹气胀和尿潴留：新斯的明（手术或其他原因引起的） 3 青光眼：毒扁豆碱、地美溴铵（滴眼时要压迫内眦，防止药物被吸收入血，产生全身反应）。 4 竞争性神经肌肉阻滞药过量时解毒：新斯的明、依酚氯铵 5 阿尔茨海默病 本疾病主要是胆碱能神经功能下降所致。 选择性高，对骨骼肌、胃肠平滑肌作用 强,对腺体、眼、心血管、支气管作用 弱。属季铵化合物，口服吸收不规则， 不易进入中枢和 眼前房 常用易逆性抗AChE药 新斯的明（neostigmine） 特点： 1．治疗重症肌无力： 重症肌无力的特点：〔属自身免疫性疾病，病人体内 有抗ACh受体的抗体）终板膜Ach受体的数目减少 70%-90％） 新斯的明： ①(-)AchE; ②直接(+)N-R; ③(+)运动N末梢释放Ach 2．减轻腹气胀 3．减轻术后尿潴留 4．阵发性、室上性心动过速。 5．非除极化肌松药中毒：如筒箭毒碱 用途： 给药途径： 口服(15mg/次，3次/日)、皮下或肌肉 注射(0.25-1.0mg/次,3次/日) 禁忌症： 机械性肠梗阻、尿路闭塞、支气管哮 喘等 不良反应： 主要为胆碱能N过度兴奋。 毒扁豆碱（physostigmine） 又叫依色林（eserine） 来源： 原产于非洲，为毒扁豆中提取的 生物碱，现为人工合成。 主要用于青光眼的治疗，滴眼时压迫内眦。 毛果芸香碱 毒扁豆碱 作用： 作用机理 用途 起效 作用维持 刺激性 浓度 性质 不良反应 降低眼内压 (+)虹膜括约肌M－R 直接作用 青光眼 30-40min 4-8 h 弱 1~2% 稳定 调节痉挛 降低眼内压 (-) AChE 间接作用 青光眼 5 min 1-2天 强 0.05% 不稳定，易分解， 避光保存 调节痉挛 毒扁豆碱与毛果芸香碱治疗青光眼的区别