第八章 药物合成设计原理剖析.ppt

烯烃的合成设计 醇脱水生成烯烃 芳香酮的合成设计 FGI 醛或酮与烃代亚甲基三苯膦(Wittig试剂)反应 切断原则（4）：多分支点添加 设计原理: Friedel-Crafts反应 a b 羧酸的合成设计 P33 羧酸衍生物均可转化为羧酸再切断 饱和烃转换为烯烃或添加活化基OH再切割 羟基添加于多分支点处 饱和烃的合成设计 小 结 练习题 二基团切断合成设计 ?-羟基羰基化合物 ?, ?-不饱和羰基化合物 1, 3-二羰基化合物 1, 5-二羰基化合物 ?-羟基羰基化合物 b a ?, ?-不饱和羰基化合物 1, 3-二羰基化合物 切割位置的选择是关键　 a b 羧酸酯与含?-活泼氢酮、腈、酯化合物反应 Claisen反应：分子间酯缩合反应(必须一个酯的?位有活泼氢) Dieckmann反应：分子内酯缩合反应(必须一个酯的?位有活泼氢) 能生成1, 3-二羰基化合物的反应： a b a b 2. 引入杂原子　 3. 添加碳原子　 反合成分析手段　 一、切断（Disconnection，简称 dis） 通过切断化学键的方法将目标分子切割成不同的合成子 主要依据单元反应 1. 一基团切断　 2. 双基团切断(异裂方式)　 3. 双基团切断(均裂方式) 4. 电环切断　 二、连接 (Connection，简称 con) 条件：连接键能够反应断裂逆转为原基团（必须条件） 三、重排（Rearrangement，简称 rearr） 找出分子中重排反应可生成的结构 官能团互换（FGI） Functional Group Interconversion 官能团添加（FGA） Functional Group Addition 官能团去除（FGR） Functional Group Removal 四、官能团转换（FGI、FGA、FGR） 官能团转换是指在不改变目标分子骨架的前提下，变换官能团 的性质和其所处位置的方法 1 官能团互换 (FGI) Functional Group Interconversion 2 官能团添加 (FGA) Functional Group Addition 3 官能团去除 (FGR) Functional Group Removal 甾体D环的反合成分析 1) 将目标分子转换成更易制备的前体化合物 —替代目标分子 官能团转换主要目的 2) 将目标分子中不适用的官能团转换成所需形式，或添加可去除 的必需官能团 3) 添加活化基、保护基、阻断基、或诱导基，提高反应的选择性 第三节　合成设计的逻辑学 合成树（Synthesis tree） 一、合成路线评价 合成路线总和 6.2 ? 1023 合成路线评价意义 合成路线评价两大原则(标准)： 高效、安全 合成路线短：合成策略巧妙 反应效率高：分子骨架建立 官能团的转化 选择性的控制 条件易控制：中试放大可行 合成路线评价指标（1） 合成路线评价指标（2） 起始原料利用率高、价廉、易得 查起始原料的结构、性质、反应 查起始原料的来源、价格 查找途径：化工原料手册 化学试剂手册 化工原料重要中间体 药物重要中间体 化学文献资料 绿色化学的“原子经济性”是指，在化学品合成过程中，合成方法和工艺应被设计成能把反应过程中所用的所有原材料尽可能多的转化到最终产物中 理想的原子经济性的反应应该是原料分子中的原子百分之百地转变成产物，不需要附加，或仅仅需要无损耗的促进剂，即催化剂，达到零排放 合成路线评价指标（3） 操作简便、安全性高、三废处理易 无特殊反应条件，易实施（避免超低温、高压） 反应副产物少，易精制（主产物要70%以上） 试剂保存、转移、反应过程安全（少用或不用有毒、易燃、 易爆品） 排放的污染物易防护、处理技术成熟、价廉 第四节 反合成分析法 反合成分析 　　是以合成子概念和切断法为基础，从目标化合物出发，通过官能团转换或键的切断，去寻找一个又一个前体分子（合成子），直至前体分子为最易得的原料为止 1 合成方法和路线的选择 2 通过具体实验操作进行验证和不断完善　 实际应用中还应该包括以下两个方面的内容：　 Corey的“五大策略”　 1 基于官能团的策略 2 立体化学的策略 3 基于结构目标的策略 根据目标分子所含有的官能团，选择