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第二章 生物技术新药设计 第一节：疾病与分子信号转导通路异常 第二节：合理药物设计的基本策略 第三节：计算机辅助药物设计 第四节：生物技术药物筛选模型与高通量筛选 几个容易混淆的概念 ★细胞信号释放：细胞释放信号分子，将信息传递给其它细胞。 ★细胞通讯：指一个细胞发出的信息通过介质传递到另一个细胞产生相应反应的过程。 ★细胞识别：指细胞与细胞之间通过细胞表面的信息分子相互作用（受体与信号分子），从而引起细胞反应的现象 ★信号转导：指外界信号（如光、电、化学分子）与细胞表面受体作用，通过影响细胞内信使的水平变化，进而引起细胞应答反应的一系列过程。 （一）根据产生分类 单核因子(monokine):(monokines，MKs):是由单核巨噬细胞受抗原刺激后产生分泌的小分子多肽的免疫分子。 淋巴因子(lymphokine):由活化的淋巴细胞产生的激素样的多肽物质，不具有抗体的结构也不能与抗原结合。不同的淋巴因子能表现多种生物学活性，可作用于相应的靶细胞，使靶细胞发生特性或功能的变化。 ☆CKs的共同特性及作用特点 细胞因子产生特点： 1.多源性：多种细胞都可以产生 2.自限性：受到刺激才分泌 3.多向性：一种细胞可分泌多种细胞因子 不同细胞可分泌相同细胞因子 ☆细胞因子临床应用存在下列问题 体内效果远不如在体外理想 体内应用毒性反应相当严重 细胞因子的半衰期过短（以分钟计） 3 信号分子的共同特点： ★ ①特异性：只能与特定的受体结合 ★ ②高效性：几个分子即可发生明显的生物学效应，这一特性有赖于细胞的信号逐级放大系统； ★ ③可被灭活：完成信息传递后可被降解或修饰而失去活性，保证信息传递的完整性和细胞免于疲劳。 4 细胞信号的功能 细胞生长 细胞分裂 细胞分化 细胞凋亡 细胞应激适应 细胞功能协同 ●受体结合特异性信号分子后被激活，通过信号转导将胞外信号转换为胞内化学信号或物理信号，会引发两种主要的细胞反应：一是细胞内预存蛋白活性与功能的改变，进而影响细胞功能和代谢；二是影响细胞内特殊蛋白的表达量。 ●绝大多数受体都是蛋白质且多为糖蛋白，少数受体是糖脂，也有些是糖蛋白和糖脂组成的复合物。 受体与信号分子的特异性结合 主要因素是受体与信号分子空间结构的互补性。 二者之间的特异性结合不是简单的一对一关系。 不同靶细胞可能具有不同的受体，识别并结合同一种信号分子而产生不同的应答反应。 不同的靶细胞可能具有相同的受体，识别并结合同一种信号分子而产生不同的应答反应。 同一靶细胞上具有不同的受体，识别并结合不同的信号分子而产生相同的应答反应。 同一靶细胞上具有一套多种类型的受体，应答多种不同的胞外信号从而启动细胞不同的生物学效应。 B 细胞受体分类 信号分子受体类型： ⒈细胞表面受体 识别和特异性结合亲水性信号分子。 受胞外亲水性信号分子激活。 分为离子通道耦联受体、G蛋白耦联受体和酶连受体三大家族 ⒉ 细胞内受体： 存在于细胞质基质或核基质。 识别和特异性结合亲脂性信号分子。 受胞外亲脂性信号分子激活。 。 细胞表面受体分类： 离子通道偶联的受体： ◆参与可兴奋细胞间的突触信号传递，产生一种电效应。 ◆具有信号分子结合的部位, 同时本身又是离子通道跨膜蛋白。 ◆信号分子与离子通道偶联受体结合，可改变通道蛋白的构象,导致离子通道的开启或关闭,使某种离子发生瞬间快速的内流或外流,改变靶细胞的膜电位。 ◆离子通道有： 化学门控、电压门控和机械性门控通道。 G蛋白耦联受体的结构与激活 ?G蛋白耦联受体： ?G蛋白：三聚体GTP结合调节蛋白 ◆由α、β、γ三个亚基组成 ◆β、γ两亚基紧密结合形成异二聚体, 蛋白变性时会分开。 ◆α和βγ异二聚体分别通过共价结合脂分子锚定于质膜内侧。 ◆α亚基具有GTPase活性，是分子开关。 ◆α亚基具有三个功能位点： ①GTP结合位点； ②鸟苷三磷酸水解酶(GTPase)活性位点； ③ADP-核糖化位点。 ◆G蛋白的活化与失活： 　　 细胞信号转导的构成 细胞外信号分子 4 细胞信号转导的典型过程*** 配体与细胞膜受体的识别与结合； 跨膜信号传递； 细胞内蛋白级联的信号转导； 细胞反应； 信号终止。 第二节 合理药物设计（RDD）的基本思路 一、合理药物设计(rational drug design)的定义 是依据与药物作用的靶点即广义上的受体，如酶、受体、离子通道、抗原、病毒、核酸、多糖等，寻找和设计合理的药物分子。 二 合理药物设计的原理*** 原理： 主要通过对药物和受体的结构在分子水平甚至电子水平上全面准确地了解，进行基于结构的药物设计，以及通