第二章药物设计的基本原理和方法ppt.ppt

环等当体的替换适用于任何可能的环系统之间，例如H2受体拮抗剂：西米替丁 雷尼替丁 法莫替丁 罗沙替丁 （3）环与非环的等排体 以下化合物均具有抗炎活性： （4）极性效果相似的基团 羧基是酸性的极性基团，在结构修饰中，常以异羟肟酸、磺酰氨基以及一些酸性的杂环如四唑、羟基噻唑等替代。 又如: 氯沙坦-? 替米沙坦 （5）官能团的反转 第二章 药物设计的基本原理和方法  (Basic Principles of Drug Design ) 目录 先导化合物发现的方法和途径 先导化合物的优化 绪论 1、药物化学的根本任务：设计和发现新药。2、新药设计的目的：寻找具有高效低毒的新化学实体。3、药物设计的两个阶段（1）先导物的发现 （2）先导物的优化4、先导物：通过各种途径得到的具有一定生理活性的化学物质。5、先导物的优化：先导物的缺陷：活性不够高，化学结构不稳定，毒性较大，选择性不好，药代动力学性性质不合理等。----------化学修饰，成为理想药物。6、靶点：（1）受体：设计受体拮抗剂和激动剂。 （2）酶：设计酶抑制剂。 （3）离子通道：设计Na﹢ K﹢ Ca2= 通道 的激活剂和阻断剂。 （4）蛋白质、核酸：设计蛋白质、核酸合成的抑制剂。 第一节绪论 治疗药物的作用靶点总数483 据估计人类基因组计划为我们提供了大量潜在的蛋白质药物靶标，其中至少有1万个可以作为寻找新药的靶标。 药物设计方法：以受体为靶点，可分别设计受体的激动剂和拮抗剂。以酶为靶点，设计酶抑制剂。以离子通道为靶点；则可分别设计钠、钾和钙离子通道的激活剂（开放剂）或阻断剂（拮抗剂）。 药物设计的两个阶段：先导化合物的发现（lead discovery）和先导化合物的优化（lead optimization） 先导化合物（lead compound）简称先导物，又称原型物，是通过各种途径得到的具有一定生理活性的化学物质。由于先导化合物存在着某些缺陷，如活性不够高，化学结构不稳定，毒性较大，选择性不好，药代动力学性质不合理等等，需要对其进行化学修饰，进一步优化使之发展为理想的药物，这一过程称为先导化合物的优化。 第二节 先导物发现的方法和途径一、从天然药物的活性成分中获得 p17（1）植物来源 青蒿素：来自于中药黄花蒿，以此为先导物，发现蒿甲醚、青蒿琥酯等；青蒿素系列： 来自于红豆杉树皮，以此为先导 物，发现多西他赛等。 紫杉醇： （2）微生物来源 p18 美伐他汀和洛伐他汀，来源于青霉菌属、红曲霉菌和土曲霉菌，羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂的Lead Compound。后开发了人工合成的阿托伐他汀（No. 1） （3）动物来源 九肽替普罗肽（谷-色-脯-精-脯-谷-亮-脯-脯）：来源于巴西毒蛇，以此为先导物，发现了ACE抑制剂卡托普利，开创了一类新的影响重大的抗高血压药物。 （4）海洋生物来源 海葵毒素：来自于海葵，为肽类毒素，具有强心作用，以此为先导物，得到一些重组蛋白。 海洋生物的生活环境与陆地生物迥异，海洋生物的多样性，复杂性和特殊性使海洋天然产物也具有多样性、复杂性和特殊性。 从海洋苔藓虫中分离得到的苔藓抑素Ⅰ(Bryostatins Ⅰ)具有蛋白激酶C的部分激动作用在抗肿瘤方面有着发展前景 二、通过分子生物学途径获得 生物化学、分子生物学和药理学的发展，为寻找具有生物活性的先导化合物开辟了广阔的领域，为药物分子设计提供了新的靶点和先导物。如酶、受体、离子通道的发现为新药的设计提供了基础。又称：基于结构的药物设计 组胺：体内生物活性物质，以此为先导物，发现了替丁类抗溃疡药物。 1、 1929年青霉素的发现 2、苯二氮卓的发现： 3、异丙肾上腺素：β-受体激动剂，结构改造，发现β-受体阻断剂--普萘洛尔， 三、通过随机机遇发现 四、从药物代谢产物中发现 药物进入人体后发生的过程实质上是药物在体内发生的化学转化过程。大部分药物在体内代谢的结果主要是失活和排出体外，但有些药物却发生代谢活化或产生其它新作用，转化为保留活性、毒副作用小的代谢物，这样的代谢产物可成为新的先导物。药物在体内经过生物转化后，有些药物代谢产物降低或失去了活性，称为代谢失活；有些药物的代谢产物正好相反，可能使活性升高，称为代谢活化。代谢活化得到的药物代谢产物，可直接作为药物使用，也可作为先导化合物，进