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第八章 药物制剂的设计 学习要求 1. 掌握制剂设计的基本原则 2. 熟悉给药途径和剂型的确定原则；制剂的剂型与药物吸收关系；制剂的评价与生物利用度关系；药物制剂设计任务和要求；药物理化性质测定方法； 3. 了解常用的工艺优化法； 第一节 概述 药物制剂设计是新药研究和开发的起点，是决定药品的安全性、有效性、可控性、稳定性和顺应性的重要环节。 药物制剂的设计的目的是根据临床用药的需要及药物的理化性质，确定合适的给药途径和药物剂型。 药物制剂设计的过程 （1）对处方前工作包括理化性质、药理学、药动学有一个较全面的认识。如果某些参数尚未具备而又是剂型设计所必须得，应先进行试验，获得足够的数据以后，再进行处方设计； （2）根据药物的理化性质和治疗需要，结合各项临床前研究工作，确定给药的最佳途径，并综合各方面因素，选择合适的剂型； （3）根据所确定的剂型的特点，选择合适于剂型的辅料或添加剂，通过各种测定方法考察制剂的各项指标，采用实验设计优化法对处方和制备工艺进行优选。 制剂设计新理念--质量源于设计 质量源于设计（ QbD ）理念的提出 1. QbD是质量源于设计（Quality by Design）的简称。 2. 药品质量问题涉及药品的研发、生产、审评和监管等，也可以粗略地分成操作和技术两个层面。传统上讲，前者是药品生产和监管主要关心的内容，后者是药品研发和审评的核心内容之一。 3. 该理念将上述操作层面和技术层面的问题有机地融合为一体，整体地纳入了集药品研发、生产科学（Manufacturing Science）和监管科学（Regulatory Science）为一体的科学范畴，为从根本上提高药品质量提供了科学基础，也为药品监管提供了新的理念和手段。 质量源于设计的定义 强调通过设计来提高产品的质量。即药品从研发开始就要考虑最终产品的质量，在配方设计、工艺路线确定、工艺参数选择、物料控制等各个方面都要进行深入的研究，积累翔实的数据，在透彻理解的基础上，确定最佳的产品配方和生产工艺。 第二节 制剂设计的基础 良好的制剂设计应提高或不影响药物的药理活性，减少药物的刺激性、毒副作用或其他不良反应，兼备质量可靠、使用方便、成本低廉等优势。 药物制剂设计的基本原则主要包括以下五个方面： 1. 安全性（safety) 药物的毒副反应主要来源于化学结构药物本身，也与药物制剂的设计有关。药物制剂的设计应能提高药物治疗的安全性。 吸收迅速的药物，在体内的药理作用强，但产生的毒副作用也大。 对于治疗指数低的药物，宜设计成控缓释制剂，以减少峰谷波动，维持较稳定的血药浓度水平，降低毒副作用。 对机体本身具有较强刺激性的，可通过调整制剂处方和设计适合的剂型降低刺激性。 治疗指数(Therapeutic index) 定义：是衡量药物安全度的指标。常用半数致死量（LD50）和半数有效量（ED50）的比值来表示。治疗指数大表示毒性低，疗效高，用药此较安全。 LD50 LD50 ，median lethal dose，半数致死量表示在规定时间内，通过指定感染途径，使一定体重或年龄的某种动物半数死亡所需最小细菌数或毒素量。 在毒理学中，半数致死量，简称LD50，是描述有毒物质或辐射的毒性的常用指标。 ED50 ED50： 50% effective dose, 半数有效量，在量反应中指能引起50%最大反应强度的药量，在质反应中指引起50%实验对象出现阳性反应时的药量。 药物的ED50越小， LD50越大说明药物越安全。 治疗窗(Therapeutic Window) 定义：产生治疗效应的药物浓度范围。 治疗窗的意义：药物浓度太低不产生治疗效应，浓度太高则产生难以耐受的毒性。在这两个浓度之间限定一个合理治疗区域，该浓度区域常称为“治疗窗”（或称为治疗范围）。一个理想的治疗方案可以定义为维持药物的血浆浓度在治疗窗内。 2. 有效性（effectiveness） 有效性是药品发挥作用的前提。生理活性很高的药物，如果制剂设计不当，有可能在体内无效。 药物的有效性既与给药途径有关，也与剂型及剂量等有关。同一给药途径，剂型的选用不同，其作用亦会有很大的不同。 药物制剂的设计可从药物本身特点或治疗目的出发，采用制剂的手段克服其弱点，充分发挥其作用，增强药物的有效性。 3. 可控性（controllability） 制剂设计必须做到质量可控，是药品有效性和安全性的重要保证。质量控制也是新药审批的基本要求之一。 可控性主要体现在制剂质量的可预知性与重现性。按已建立的工艺技术制备的合格制剂，应完全符合质量标准的要求。重现性指的是质量的稳定性，即不同批次生产的制剂应达到质量标准的要求，不应有大的变异。 质量可控要求在制剂设计时应选择较成熟的剂型、给药途径与制备工艺