降血脂药物依折麦布合成工艺研究.pdfVIP

摘要 摘要 依折麦布(Ezetimibe)为德国默克公司与美国先灵葆雅公司联合研发的新 型降血脂药物，是继他汀类药物问世15年以来，首次实现了作用机制完全创新 的调脂药物，成为降血脂药物研究的新的里程碑。2002年11月，该药在德国和 美国首次上市，其降脂效果显著、毒副作用小，因而迅速在全球90多个国家和 地区得到推广应用，成为创造经济效益的重磅炸弹级药物。该药化合物专利2014 年到期，目前，在我国该品种为化药3类，对其合成工艺的研究具有重要的学 术价值和应用价值。 已经报道的有关依折麦布合成研究的文献很多，其结构由B．内酰胺母环和 S．羟基侧链两个结构片段组成，按照母环和侧链的不同引入方式，这些文献可分 为两类：第一类是先合成母环，然后引入侧链羟基；第二类是先在主链上引入 S．羟基侧链，再环合成B．内酰胺母环。第一类的方法普遍具有反应条件苛刻、后 处理复杂、原料价格高、产物收率低、反应时间长等不利工业化的缺陷；第二 类方法则具有反应条件温和、操作简单易行、短时间高收率等优点。本文选择 第二类合成方法，在分析文献资料的基础上，设计出依折麦布的合成工艺路线， 并对其进行系统的研究，主要工作内容如下： 1．依折麦布合成路线探索 经过对多条合成路线的实验研究，得到有进一步研究价值的路线为：以 (4S)一3一[5．(4．氟苯基)。l，5．二氧代戊基]-4．苯基．2．嗯唑烷酮为原料，经过不对称还 原引入S一羟基侧链，后与亲核加成得到的亚胺化合物发生类Mannich反应得到 亚胺缩合物，经BSA关环、TBAF脱保护基、重结晶后得到依折麦布纯品。反 应总共四步，各步反应条件易于控制，反应收率较高。 2．依折麦布合成工艺条件的优化 在探索获得的合成路线的基础上，对各步反应条件进行优化。其中， (1)第一步：不对称还原。考察了还原剂、溶剂、反应温度、催化剂等反 应条件对结果的影响，最终确定了较佳工艺条件：以CH2C12为溶剂，BH3S(CH3)2 为．5。C，反应时间3h，反应产物蒸去溶剂后直接进行下一步反应。 (2)第二步：生成亚胺。通过考察反应影响因素，得到较佳工艺条件为： 摘要 以仲丁醇为溶剂，对羟基苯甲醛与对氟苯胺的的比例为lmol：1．03mol，反应温 度为55℃，反应时间为2h。最后，以89．9％的收率得到亚胺中间体。与文献报 道的方法相比，溶剂、物料配比及温度的变化使收率较文献提高了3％。 (3)第三步：加成。此步反应是得到目标物最关键的步骤，经优化得到其 较佳工艺条件为：反应温度为．15。C，以TMSCl做为羟基的保护基，酰胺化合物 3h，产物采用甲醇重结晶，以69．9％的收率得到亚胺缩合物。与文献报道的方法 相比，重结晶方式的改变使收率较文献值提高了19．2％。 (4)第四步：关环。通过优化得到较佳工艺条件为：以甲苯为溶剂，催化 剂TBAF·3H20与环合剂BSA的比例为0．03mohlmol，反应温度为45℃，反 应2h，经异丙醇／水双溶剂重结晶得到产物。与文献报道方法相比，改变反应溶 剂能有效的减少了反应过程中甲基叔丁基醚的使用，显著地降低了反应成本。 所得产物纯度可达99．95％，符合药典规定要求。 总之，所获得的优化的依折麦布合成工艺，使反应整体收率由文献报道的 38．59％提高到53．57％，在降低成本、提高收率、改进反应条件、缩短制备时间 方面取得了较大的改进，为依折麦布实现规模化生产提供有价值的研究基础。 关键词：降血脂药物；依折麦布；合成；工艺； II Abstract Ezetimibeisanew whichwas Lipid-loweringdrug researchedand developedby Merckand Ezetimibehas innovative Sche