第三章外源化学物毒作用影响因素及机制资料.ppt

了解影响毒作用因素的意义 在评价化学物毒性时，可设法加以控制以避免其干扰，使实验结果更准确，重现性更好； 研究各种对毒作用的影响因素是毒作用机制研究的重要组成部分； 人类接触化学物时，这些因素并不能完全控制，以动物实验结果外推人时，特别在制订预防措施时，都应予以注意。 此类化学物质对肝脏的毒性可因卤素增多而增强，如氯甲烷的肝毒性大小依次是CCl4 ﹥ CHCl3 ﹥ CH2Cl2 ﹥ CH3Cl 原因是卤素取代后，可使分子极性增加，容易与酶系统结合而使其毒性增加 碳原子越多，毒性越大（甲醇和甲醛例外）。 但是，碳原子数超过一定限度时（一般为7-9个碳原子），毒性反而下降（戊烷＜己烷＜庚烷，但辛烷毒性迅速下降）。 由于脂溶性随着碳原子数增多而增加，水溶性下降，不利于经水相转运，在体内易滞留于最先遇到的脂肪组织中，不易到达靶组织，对人体的麻醉作用的危险反而逐步减少。 是指化学物在脂(油)相和水相的溶解分配率，即化学物在脂相与水相达到平衡时的常数。影响化学物透过脂质膜结构的能力，与其在机体内的生物转运和分布特征、代谢特征，及作用部位或靶位点有关。 ?影响溶解度：一般颗粒越大，越难溶解 ?影响化学物活性：颗粒越小即分散度越大，表面积越大，生物活性越强，如一些金属烟（锌烟、铜烟）因其表面活性大，可与呼吸道上皮细胞或细菌等蛋白作用，产生异性蛋白，引起发烧，金属粉尘（锌尘和铜尘）无此作用 苯与苯乙烯的LC50值均为45mg/L，即其绝对毒性相同，苯容易挥发，苯乙烯的挥发度仅及苯的1/11，苯乙烯在空气中较难形成高浓度，实际上比苯的危害性低得多。 ? 电离度：是指化学物呈现1/2为电离型、1/2 为非电离型时的pH值，即为该外源化学物的pKa值。弱酸性与弱碱性有机化合物只有在适宜的pH条件下，维持非离子型时才能经胃或小肠吸收。 ? 化学物主要以简单扩散的方式跨膜转运：如pKa值不同的化学物在pH不同的局部环境中电离程度不同，影响跨膜转运 ? 荷电性影响空气化学物的沉降和在呼吸道的阻留率 商品中往往含有赋形剂或添加剂。杂质有可能影响、加强、甚至改变原化学物的毒性或毒性效应。如除草剂2,4,5-T中所含的二噁英（TCDD)，后者毒性远大于前者。 量的差异： 如小鼠每g肝脏的细胞色素氧化酶活性为141活性单位，大鼠为84，兔为22。苯胺在猪、狗体内转化为毒性较强的邻氨基苯酚，而在兔体内则生成毒性较低的对氨基苯酚。β-萘胺在人体内经N-羟化可诱发膀胱癌，豚鼠肝脏内不能将其N-羟化，不诱发肿瘤。乙二醇氧化代谢生成草酸和CO2的代谢速率在不同的动物中不同，猫大鼠兔，其毒性反应依此递减。 质的差异： 如猫，缺乏催化苯酚葡萄糖醛酸结合的同工酶。猫对苯酚的毒性反应比其他能通过葡糖醛酸结合解毒的动物敏感。 不同物种（species)、品系(strain)的动物由于其遗传因素决定了对外源化学物代谢转化方式和转化速率存在差异 ⒈动物种属： ★人对毒物的作用一般比动物敏感，大多数毒物对动物的致死量要比人高1-10倍；少数情况动物敏感性比人高。 ★除量方面的差异，尚存在质方面的差异：如苯可引起兔白细胞减少，对狗则可使白细胞升高。 ★为外推毒理学资料，首先应考虑所选的动物物种对待测化学物的毒性反应及其在机体内的代谢与人类是一致的。 ⒉ 动物品系： ★复杂的环境影响与适应导致遗传变异，出现不同品系。 ★不同品系动物都存在着各异的遗传特征，在免疫应答、生化酶系等都有着一定的差别。 ★人类不同种族、不同民族、甚至不同家族其遗传特征都存在差别，所以形成高危人群。 ? 2-乙酰氨基芴在大鼠、小鼠和狗体内可进行N－羟化，与硫酸结合形成硫酸酯呈现强致癌作用，在豚鼠体内不发生N－羟化，故不致癌。 ?是指化学物在接触条件完全相同情况下，对某种(些)生命物质的毒性较大，而对另一种（些）生命物质的毒性较小的现象 ?给毒理学中用某一种属（实验动物）来预测化学物对另一种属（人类）毒性效应时，造成一定困难或障碍 ■ 新生动物对毒性的反应比青年或成年动 物敏感，敏感性平均高3倍 ■ 原因可能是不同年龄动物的酶活力、解 毒能力、代谢速度、皮肤和粘膜的通透 性以及肾脏清除率等方面的差别造成的 ■ 新生动物血脑屏障未发育完善，对某些神经毒物较敏感 营养成分失调既影响健康，也影响机体对外源化学物的生物代谢和毒性效应，动物的营养状态公认对药物代谢、分布和毒性有重要的影响。 如给予大鼠相等剂量的巴比妥钠，在春季大鼠需经过56±11min诱导入睡，睡眠持续470±36min；在秋季诱导入睡时间延长至120±19min，睡眠持续时间缩短至190±19min。