第二章药物代谢动力学总结.ppt

药物的体内过程 DRUG PROCESS 弱酸性药物在酸性中非解离型多，易扩散。在碱性中解离型多，不易扩散。易由酸侧入碱侧，平衡时碱侧药物浓度大于酸侧。 弱碱性药物在碱性环境中非解离型多，易扩散。在酸性环境中解离型多，不易扩散。易由碱侧入酸侧 ，平衡时酸侧药物浓度大于碱侧。 药物的体内过程 (ADME) 吸收 (Absorption) 分布 (Distribution) 转化 (Metabolism) 排泄 (Excretion) 胃肠道各部位吸收面积(m2) 口腔 0.5-l .0 直肠 0.02 胃 0.1-0.2 小肠 100 大肠 0.04-0.07 影响因素 （一）体液pH及药物理化性质 细胞内液Ph7.0，细胞外液Ph7.4，弱酸性药物细 胞外解离多，不易进入细胞内。 B）Handerson-Hasselbalch方程： HA = H+ + A- （弱酸性药物） [H+] [ A-] [A-] Ka = = 10 pH -pKa [HA] [HA] （二）药物与组织的亲和力，如碘制剂 （三）局部器官的血流量，如硫贲妥钠 （四）血浆蛋白结合（plasma protein binding) 药物进入血流后，不同程度地与血浆蛋白结合。形成[结合型]和[游离型]两种状态。 结合后的特点有： (1) 该结合为可逆性的 (2) 暂时失去药理活性 (3) 有利于吸收, 不利于转运 (4) 延长药物作用时间 （五）体内屏障组织 1、血脑屏障（blood-brain barrier) 指血-脑组织、血-脑脊液、脑脊液-脑组织三种屏障 分子量大、极性高、与血浆蛋白结合的药物 不易通过BBB, 新生儿、脑膜炎症时BBB通透性增加 2、胎盘屏障 (placenta barrier) 3、血-眼屏障（blood-eye barrier) 指血-视网膜、血-房水、血-玻璃体三种屏障 （一）生物转化方式 药物生物转化可分为两个阶段，即I相阶段和II相阶段。 I相阶段主要是通过氧化、羟化、还原、水解等反应，使药物分子上引入了某些极性基团，如-OH，-COOH，-NH2或-SH基等，增加其水溶性； II相阶段是结合反应，药物再通过与葡萄糖醛酸、硫酸或醋酸结合，形成水溶性复合物，从尿和胆汁排出体外 。 1、专一性酶：如chE、MAO 2、肝微粒体混合功能氧化酶系统， 微粒体酶常称为药物代谢酶（简称药酶），是催化药物代谢过程中，该酶能将分子氧的一个氧原子还原成水，而将另一原子掺入药物分子，故又称单氧加合酶。（monooxygenase），同时药物在代谢过程中需要分子氧和还原型辅酶II（NADPH），故又称为混合功能氧化酶（mixed-function oxidase），该酶含有一种性质特殊的血红蛋白，在还原状态下可与一氧化碳结合在λ= 450 nm处呈明显的吸收峰，所以又被称为细胞色素P450（简称CYP）。 特点： （1）选择性低；（2）变异性大；（3）易受外界因素影响 1、遗传因素：表型和基因型； 2、药物相互作用：诱导剂或抑制剂； 3、其他因素：如年龄因素、疾病因素等 药酶抑制剂 (Inhibition)： 凡能抑制药酶活性或减少药酶合成的药物。 西米替丁、普罗地芬等竞争代谢途径而导致药物代谢酶被抑制。血药浓度升高 中毒 肾排泄： 1）肾小球滤过； 2）肾小管分泌； 3）肾小管的重吸收； 肝肠循环：被分泌到胆汁的药物及其代谢物 经胆道及胆总管进入肠腔，有些药物部分可 经小肠上皮细胞吸收经肝脏进入血液循环， 这种肝脏、胆汁、小肠间的循环称肠肝循环。 临床意义：取决于药物的胆汁排出量。 稳态血药浓度 Css：在恒定给药间隔时间重复给药时 ，当一个给药间隔内的摄入药量等于排出量时，血药浓度达到稳态（steady state） 一般给药后4~5个半衰期到达稳态 稳态的药-时曲线 药动学基本参数 血药浓度-时间曲线下面积（AUC）-吸收 表观分布容积（Vd）-分布 半衰期（t1/2）-消除 清除率（CL）-消除 稳态的药动学参数：…… 生物利用度：F，Fr 四、生物利用度（Bioavailability ） 概念：指药物从某制剂释放后，吸收进入全身血循环的速度和程度。 意义：评价药物制剂质量的重要指标，也是选择给药途径的依据之一。 分类 绝对生物利用度（F）