药理学课件4肾上腺皮质激素.ppt

;肾上腺皮质激素 adrenocortical hormones; 历 史;历 史;1930年 Swingle和Pfiffner: 高活性肾上腺皮质激素提取物; 历 史; 历 史; Rerchstein等自肾上腺提取液中把当时已知的28种皮质类固醇分离移去后，发现余下的一部分不能析出的晶体具有强烈钠潴留作用 1950年 Simpson和Tait 分离提纯了这种新的最强有力的钠储留物质并称之为电解皮质素(electrocortin) 1954年 此电解皮质素的化学结构确定为皮质酮的18一醛，定名为醛固酮( Aldosterone)。 ;[化学结构]; ;; [构效关系]: 人工合成的皮质激素： ①C1=C2 (泼尼松，泼尼松龙)，或C6引入-CH3（6?甲基泼尼松）抗炎作用↑，水盐代谢作用↓②C9-F，C16-CH3 （地塞米松)或-OH(曲安西龙），抗炎作用↑↑,水盐代谢作用↓↓;生理效应 相当于肾上腺皮质日???泌量的GCs 所起的作用，主要影响物质代谢过程。 ; 1.糖代谢: 升高血糖 机制：1)促进糖原异生  2)减慢葡萄糖分解为CO2 3)减少机体组织对葡萄糖的摄 取和利用 4)允许作用 增强胰高血糖素的 血糖升高作用; 2.蛋白质代谢:  促进蛋白质分解 负氮平衡  抑制蛋白质合成 ;【药理作用】 1.抗炎作用 1.1抗炎特点: ;1.2 抗炎机制;（GR）; 1.2 抗炎机制 GR主要的功能区段 ①配体（激素）结合区: 位于受体肽链的 C端 与GCs结合， 　　τ2 区（人）与受体转运入胞核有关 ②DNA结合区（中央锌指）：两个锌指 （zinc finger）部位, 各含4个半胱氨酸， 　 此区是GR与胞核DNA固定结合部位。③ N端: 主要为τ1节段。参与有关基因转录 　 的激活，以及与其他转录因子的结合 。; GR— Hsp90（胞浆、无活性）  GCs ↘ ↘Hsp90 （可重新利用） 　　 GCs—GR （活化型）进入胞核 －－－－　 －－－－－－－－－－－－－－－－ 　　　　　　与靶基因启动子（promoter）序列 　 的糖皮质激素反应成分（GRE） 　 结合， 或与负性糖皮质激素 　 反应成分（nGRE，-GRE）结合。 　  mRNA 转录↑或↓, 　↓ 　影响介质蛋白合成（细胞因子，炎症介质及一氧化氮合酶）; 1.2 抗炎机制 白介 素1（IL1）、IL3、IL4、IL5、IL6、IL8 肿瘤坏死因子? （TNF?) 巨噬细胞集落刺激因子（GM—CSF）;1.2 抗炎机制; 1.2 抗炎机制 ①抑制IL1、IL3、TNFa 、 GM-CSF的转录 ② 增加mRNA的断裂→IL1、IL3 GM-CSF 生成减少 ③ 抑制IL2 受体的合成 ④将活化转录因子活化蛋白 -1(AP-1) 的活化调节 逆转或直接与其相互作用 ; 白三烯（ LT）： 有强大的白细胞趋化作用，增加血管通透性 前列腺素（PG）： 引起红、肿、热、痛等炎症反应 缓激肽（BK）: 引起血管舒张和致痛;1.2 抗炎机制 GCs ↓ 膜磷脂 脂皮素1↑→→ 　PLA2 ↓ （炎症抑制蛋白） 　　　　　　　花生四烯酸 　LT↓ PG↓ 　　（趋化作用）（扩血管） ;GCs 诱导血管紧张素转化酶(ACE) 缓激肽 降解