第15章生殖毒理要点.pptVIP

第14章 药物的生殖毒性作用 第1 节 生殖毒性基本慨念 药物对生殖过程的损害作用 性功能减退 雌性可出现排卵规律改变、月经失调或闭经、卵巢萎缩、受孕减少、胚胎死亡、生殖力降低、不孕或不育 雄性可表现为睾丸萎缩或坏死、精子数目减少 生殖功能异常 不育 致畸 新生儿毒性 生殖发育 生殖发育是哺乳动物衍繁种族的生理过程 包括生殖细胞（或称配子，即精子和卵细胞）发生 卵细胞受精 着床 胚胎形成及胚胎发育 器官发生 胎仔发育 分娩 哺乳 生殖毒性 药物对生殖过程的损害作用，即生殖毒性。 发育毒性 药物对发育过程的损害作用，即发育毒性。 生殖毒理学 主要研究药物对生殖细胞发生、卵细胞受精、胚胎形成、妊娠、分娩和哺乳过程的损害作用及其评定，评定方法即为生殖毒性试验。 发育毒理学 主要研究外来化合物对胚胎发育、胎仔发育以及出生幼仔发育的影响及其评定，评定方法称为发育毒性试验，其中主要为致畸试验。 外来化合物对生殖发育损害作用特点 生殖发育过程较为敏感。一定剂量的药物对机体其它系统或功能尚未造成损害作用，但生殖发育过程的某些环节可能己经出现障碍。 对生殖发育过程影响的范围较为广泛和深远。一般毒性作用仅表现在直接接触某种外来化合物的个体并造成损害，而药物对生殖发育过程的损害，不仅直接涉及雌雄两性个体，同时还可在其第二代个体也可造成损害，而且此种损害作用甚至在第二代以后的个体还有所表现。 第2节????药物的生殖毒性作用 畸胎的发生取决于遗传因素和胚胎组织接触致畸原的数量和时间等多方面因素, 遗传基因和致畸原等危险因素相互作用的结果。 一、药物的致畸作用 世界约有3%新生儿出生时有严重先天畸 形。我国目前共有先天性畸形患者2000 多万人，每年大约有60万缺陷婴儿出世， 出生后近半数的缺陷婴儿存活下来。 先天缺陷的发生率比肿瘤高8倍，比心血 管病高5倍，已经是围生期新生儿死亡的 主要原因。 致畸原： 畸胎发生学中的概念，是指母亲妊娠期间因接触能引起胚胎或发育个体结构及功能畸形的物质。致畸原可以是物理性的，如放射线；也可以是生物性的，如风疹病毒等。药物是重要的致畸原之一，药源性先天性畸形约占整个先天性畸形的1%。 着床前期（指胚胎发育的最初2周）:易发生胚胎死亡，较少出现胚胎结构的畸形，故也将此期称为致畸的相对不敏感期。但低温和某些药物（如放线菌素D等）也可能在此期对胚胎有致畸胎作用。 器官形成期（在人类是指妊娠的第3～8周）:致畸的敏感期，胚胎对药物等大多数致畸原都很敏感，此时致畸原对胚胎的影响主要表现为结构畸形并伴随胚胎死亡和自发性流产。 胎儿期：继器官形成期到分娩称，胚胎的大多数器官已基本形成，主要的发育活动是组织器官的进一步分化，对致畸原的敏感性逐渐下降，但可因致畸原的作用表现为生长迟缓、某些特异性生理功能缺陷等。致畸原还有可能引起致畸作用。 二、具有致畸作用的药物 ㈠ 1 苯妥英钠类与巴比妥类巴比妥类: 早在20世纪60年代初就有人怀疑苯妥英钠有致畸作用。70年代中期，Hanson等报告了5例孕妇在妊娠期间因服用苯妥英钠而出现先天性畸形的病例。 临床表现：短鼻，鼻梁宽而扁平、眼距过宽、眼睑下垂、斜视、短颈、唇裂或腭裂、小头畸形、智力低下等。 作用机理: 体内在细胞色素氧化酶作用下形成环氧化代谢物，这种代谢物与胚胎组织共价结合，干扰处于胚胎组织大分子的功能，产生致畸作用所致。 巴比妥类抗癫痫药也具有类似的致畸 作用，与苯妥英钠类合用可能加重致 畸作用，故患癫痫的孕妇在妊娠期间 需使用抗癫痫药治疗时，选药应十分 慎重。 2 碳酸锂 妊3个月用药导致胚胎畸形的发生率约为6%左右，心血管畸形的发生率明显高于正常人群。 临床表现: 心脏畸形的表现为三尖瓣狭窄合并房间隔缺损，称艾布斯坦综合征，正常人群的发病率为1/20，000，而孕妇妊娠期间服用此药发病率可提高400倍。其它畸形诸如脑积水合并脊柱裂或脊髓膜突出、畸形足、小耳畸形等也可发生。 3 己烯雌酚 临床用途:于治疗阴道炎，抑制泌乳，治疗更年期综合征的某些症状治疗等。 临床表现: 1971年美国人首先报道，孕妇妊娠期间使用己烯雌酚可使新生儿发生罕见的阴道腺癌，还可造成生殖器畸形的新生儿。女性新生儿表现为生殖道结构畸形、子宫颈糜烂、宫颈外翻、子宫颈嵌顿以及假息肉等。 男性新生儿表现为附睾或睾丸网囊肿、睾丸发育不全、隐睾、尿道下裂、小阴茎以及男性假两性畸形等。大部分畸形在青春期开始显现，90%以上在15～28岁有明确诊断，平均年龄为19岁。 4 避孕药 避孕药在临床应用已有60多年的历史，现在全世界约有5亿以上的妇女在用此类药物。 避孕药可引起包括肢体、心血管和神经系统统的多