第四章不对称合成要点.pptVIP

第四章 不 对 称 合 成 吕志凤 有机合成方法学 中国石油大学（华东）理学院 第四章 不 对 称 合 成 手性是自然界的特征之一，也是一切生命的基础，生命现象依赖于手性的存在和手性的识别（例如 DNA 和 RNA 的核糖和脱氧核糖是 D 型结构，而构成蛋白质的20种天然氨基酸中除无手性的甘氨酸外都是 L 型的）。因此，一切动植物以及人体对药物等都有精确的手性识别能力。手性药物的构型不同，它们的生理活性和毒性也不同。 L – 多巴 L – 多巴： 治疗帕金森症 D – 多巴：有毒性作用 苯丙胺酸 丙氧芬 D – 丙氧芬： 镇痛药（也镇咳） L – 丙氧芬：镇咳药 萘普生 布洛芬 α- 芳基丙酸类药物是非常重要的非甾体消炎镇痛药。 （S）- 萘普生的药效是（R）- 萘普生的35倍；（S）- 布洛芬是（R）- 布洛芬的28倍。 苯并吗啡 这是因为人的嗅觉起决定性作用的受体也是由手性分子构成的, 而手性分子在相互作用时要求必须是手性匹配. （R）-（-）-香芹酮 留兰香气味 （S）-（+）-香芹酮 葛缕子香气味 拉斐尔——西斯庭圣母 4.1 获得手性化合物的方法 4.1.1 外消旋体拆分 直接结晶法：同时结晶法和选择结晶法。 非对映体结晶法（化学拆分法）：使用旋光纯的拆分试剂。 动力学拆分：在手性试剂的存在下，一对对映体和手性试剂作用，生成非对映异构体，由于生成此非对映体的活化能不同，反应速度就不同。利用不足量的手性试剂与外消旋体作用，反应速度快的对映体优先完成反应，而剩下反应慢的对映异构体，从而达到拆分的目的。手性试剂是化学量的或催化量的。手性催化剂可以是化学试剂、酶或微生物。 4.1.2 手性源合成：以天然手性物质为原料，经构型保持或构型转化等化学反应合成新的手性化合物。 常用手性源：糖类、有机酸 [ 如（+）-酒石酸、（+）-乳酸、（-）-苹果酸和（+）-抗坏血酸等 ]、氨基酸、萜类化合物和生物碱等。 优点：手性源光学纯度高。 问题：对旋光异构体需求量的日益增长和手性源的逐渐减少或枯竭。种类和数量有限！ 例：光学活性的除草剂α-苯氧基丙酸乙酯的合成。 4.1.3 不对称合成：在手性物质的影响下以前手性化合物为原料建立一个或几个手性中心的过程。 手性物质：手性底物、手性助剂、手性试剂和手性催化剂。 手性底物诱导的不对称合成 手性助剂诱导的不对称合成 手性试剂诱导的不对称合成 手性催化剂诱导的不对称合成 如何构建手性中心 手性放大作用(Chiral amplification)： 不对称反应中的正的非线性效应，即用低e.e.值的手性化合物可以得到高e.e.值的产物，这种现象称为手性放大作用。迄今以发现30多例此类反应。 例： 使用15% e.e.的（-）-DAIB催化剂可以得到95% e.e.的仲醇产物。 手性放大与催化剂的对映体识别及相互作用 Noyori R , Kitamura M. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. , 1991 ;30 :49 对映体识别—不对称合成中的新概念 李越兰 关烨第 (北京大学化学与分子工程学院) 大学化学，1997，12（1）：19-23 4.2 不对称合成效率的表征 Percent enantiomeric execess: %e.e. [ S ] 为主产物对映体的量， [ R ] 为次要产物对映体的量。 Percent optical purity: %o.p. 产物为对映体 Percent diastereoisomeric execess: %d.e. [ S*S ] 为主产物的非对映体的量， [ S*R ] 为次要产物的非对映体的量。 产物为非对映体 4.3 不对称合成中的两个术语： 立体选择性：stereoselectivity 立体专一性：stereospecificity 立体选择性反应：是指某一能生成两种或两种以上立体异构产物且其中一种异构体是优势产物的反应。（0%＜选择性＜100%） 立体专一性反应：是指产物的构型与反应底物的构型在反应机理上立体化学相对应的反应。（ 选择性 = 100%） 4.4 底物诱导的不对称合成 在手性底物上引入新的手性中心的选择性反应。 1890年，E.Fischer： “用不对称化合物进行的合成，其反应将按一种不对称的方式反应。” 最早发现，但仍然在不对称合成中广泛应用！ L – 阿拉伯糖 L – 甘露糖酸 L – 葡萄糖酸 L – 甘露糖酸 / L – 葡萄糖酸 = 3∶1 历史上第一个不对称合成实例！ 4.4.1 含 α – 不对称碳原子的醛、酮的亲核加成反应 R-L 重叠构象 全交