新药研究与开发02.pptVIP

第二章 新药的发现研究 新药的研究过程 主要内容 2.1 新药的发现与筛选 2.2 先导化合物的产生 2.3 先导化合物的优化 2.1 新药的发现与筛选 新药的发现研究即先导物的产生及优化，目标是通过研究和筛选获得预期的候选药物 ，为创制新药的关键和起始阶段 先导化合物（lead compound）简称先导物，又称原型或模型化合物，它是通过各种途径或方法得到的具有某种特定生物活性并且结构新颖的化合物 先导物可能存在着某些缺陷，如药效不够高、选择性不够强、药代动力学性质不合理、化学稳定性差或毒性较大等，并非能直接药用，但可作为结构修饰和改造的模型而通过优化获得预期的候选药物 2.1.1 筛选技术及其进展 ◆ 传统或经典的药物筛选——直接进行药效学评价 Paul Ehrlich（化学治疗的奠基人）发现合成染料可能具有杀死寄生虫和病原微生物的作用 以感染密螺旋体的兔子作病原，逐一试验所合成的化合物 获得具有选择性的抗梅毒药胂凡纳明（药物筛选典范） 局限性 ：①效率低，难以对大量 、微量化合物或潜在药物靶标进行验证和确认 ； ②难以满足候选化合物药效学、药动学、毒理学等多方面的研究需要 ； ③很多疾病根本没有合适的动物模型，无法用药效学指标筛选 。 2.1.1 筛选技术及其进展 ◆ 高通量筛选（high-throughput screening, HTS） 优势特点：微量（仅需微克样品）、一药多筛、快速规模化、操作自动化 检测技术：如基于受体配体结合实验的同位素标记法、酶底物法、报告基因法、荧光探针标记法等 操作过程：①选择候选化合物和筛选模型；②初步筛选候选物对药靶的药理学作用；③复筛具有活性的候选物与药靶作用的强度、量效关系以及作用特征等；④根据样品初筛和复筛的结果，对候选物的基本细胞毒性、选择性、可能的作用机制、与同类化合物的比较研究等深入筛选。 UHTS（超高通量筛选）：96或384→1,536孔板检测 2.1.1 筛选技术及其进展 ◆ 虚拟筛选（Virtual screening ）或称in silico筛选 用计算机筛选的方法 用一系列“基于知识的滤片”对虚拟库“筛选”，以“浓缩”出能够满足预定标准的化合物 这些滤片包括类药性(drug like)，药代动力学性质，毒性，知识产权问题以及与受体的互补性或与配体的相似性等，是通过数据库搜寻和计算化学实现的 Virtual screening 2.1.1 筛选技术及其进展 “类药5规则”(Rule of Five) 1997年，辉瑞公司药物化学家Lipinski对基本上通过Ⅰ期临床实验的2287个药物分子的结构特征进行了分析，归纳成Lipinski规则，被用于对化合物库的初筛，以摒弃那些不适合成为药物的分子、缩小筛选范围 化合物的分子量在500以下，化合物结构中的氢键给体不超过5个，化合物结构中的氢键接受体不超过10个，化合物（正辛醇-水系统）脂水分配系数的对数值logP不超过5，化合物中可旋转键的数量不超过10个 2.1.1 筛选技术及其进展 “类药5规则”(Rule of Five) 上述原则只限于化合物经被动扩散机理的吸收。此外，化合物的柔性不宜过强，否则会存在许多种构象；化合物不得含有重金属和反应活性基团 最终成功的新药应该是生物学活性和类药性质的完善组合。符合Lipinski规则的化合物会有更好的药代动力学性质及更高的生物利用度，因而也更有可能成为口服药物 2.1.1 筛选技术及其进展 ◆ 筛选技术在新药研究过程中自始至终必不可少并需反复应用，而每一发展阶段的筛选方法和指标也不尽相同 化合物库分子产生先导物时，筛选的目的在于发现化合物活性，绝大多数均采用体外试验指标，方法上应符合大规模、高效率的要求 确定候选药物时，就要考虑药物的组织选择性、治疗适应症等，应安排整体动物或病理动物模型进行筛选评价 2.1.2 先导化合物的产生途径 2.1.2.1 临床筛选与偶然发现 2.1.2.2 天然产物产生先导物 2.1.2.3 组合化学产生先导物 2.1.2.4 分子设计产生先导物 2.1.2.1 临床筛选与偶然发现 临床筛选或经验积累：人类医药发展史上发现新药的主要途径，原因是这种方法直接从人体试验中获取了宝贵信息，或者说通过人体试验进行了筛选。至今，这一视作临床偶然发现先导物的途径仍然值得关注和重视，它更与临床医生的细致观察密切相关。 按照现代新药审批和管理规定，即使临床实践过程中发现了新的药物活性，也必须回到实验室再深入研究，重新对其结构和活性进行优化和筛选。 2.1.2.1 临床筛选与偶然发现 转化医学是近年来国际医学界大力倡导的新兴交叉学科