新药研究与开发03.pptVIP

主要内容 3.1 新药的临床前研究 3.2 新药的临床试验 3.3 GLP和GCP 3.1.3 临床前安全性评价① 安全性评价（ safety evaluation ）系通过体外或动物试验，以及对人群的观察，阐明新药的毒性及潜在的危害，决定其能否进入市场或确定安全使用的条件，以达到最大限度地减小临床危害的目的 安全性评价贯穿新药发现与开发的全过程 3.1.3 临床前安全性评价② 临床前安全性评价（即毒理学试验研究 ）内容： 急性毒性试验——单剂量和/或多剂量短期给药。给药剂量向一定范围增加，以确定试验化合物不产生毒性的最大剂量、发生严重毒性的剂量水平及中等毒性剂量水平 长期毒性试验——用于人体一周或以上的药物，必须要有90-180天的动物试验表明其安全性；若是用于慢性疾病治疗，必须进行一年或更长的动物试验 生殖毒性试验——包括抚养和交配行为、胚胎早期、早产和产后发育、多代影响和致畸性 遗传毒性试验——测定试验化合物是否引起基因突变或引起微粒体或DNA的损伤 3.1.3 临床前安全性评价② 临床前安全性评价（即毒理学试验研究 ）内容： 致癌试验——当一个化合物具有足够的前景进入人体临床试验时才进行 依赖性试验——分为神经药理学试验、躯体依赖性试验和精神依赖性试验 毒代动力学试验——运用药代动力学的原理和方法，定量地研究毒性剂量下，药物在动物体内的吸收、分布、代谢、排泄过程及特点 刺激性、过敏性和溶血性试验——药物制剂经眼、耳、鼻、口腔、呼吸道、关节腔、皮肤、直肠、阴道、静脉、动脉、肌肉、皮下、静脉旁和鞘内等非口服途径给药，对用药局部产生的毒性（如刺激性和过敏性等）及对全身产生的毒性（如过敏性和溶血性等） 3.1.3 临床前安全性评价③ 新药毒理学一般研究流程 3.1.4 新药研究申请 新药研究申请（Investigational New Drug, IND ）： 报送有关资料 研制方法、药理及毒理试验结果、质量指标等 和样品 经SFDA批准、获得《药物临床试验批件》后，才能开始进行临床试验 美国的IND流程 3.2 新药的临床试验 临床试验（Clinical Trial） ——任何在人体（病人或健康志愿者）进行的药物系统性研究，以证实试验药物的作用、不良反应及试验药物的吸收、分布、代谢和排泄，确定试验药物的疗效与安全性 《药品注册管理办法》附件——分别对中药和天然药物、化学药品、生物制品的临床试验，作出了一些具体规定 临床试验包括生物等效性试验——必须遵循GCP和赫尔辛基宣言，并且应由具备药物临床试验资格的机构承担 临床试验分期——I、II、III、IV期，在某些特殊情况下，经SFDA批准也可仅进行II期、III期临床试验或仅进行III期临床试验 例如：AZT的临床试验只进行了106天，发现能显著增加病人存活率， FDA批准其上市之前用于治疗4000多名艾滋病患者。 3.2 新药的临床试验 新药临床试验的分期 3.2.1 Ⅰ期临床试验 3.2.1.1 人体耐受性试验 3.2.1.2 人体药代动力学试验 3.2.1.3 试验报告的撰写 临床试验报告是对药物临床试验过程和结果的总结，可参 考相关格式，以满足药品注册申请的要求。 3.2.1.1 人体耐受性试验① 目标——在临床前研究的基础上，根据动物试验的有效量、耐受量和中毒量，估算出符合安全要求的最小剂量和最大剂量 方法——观察人体对药物的的耐受程度及其产生的不良反应，为Ⅱ期临床试验提供合适的剂量 ——首先进行单剂量递增耐受性试验，再视临床给药方案确定是否进行多剂量耐受性试验 3.2.1.1 人体耐受性试验② 初始剂量的确定方法 ①Blach well法 ——初始剂量不超过敏感动物LD50的1/600或最小有效剂量的1/60； ②改良Blach well法 —— 目前常用的一种方法，考虑了临床前研究4种试验的安全因素，即两种动物急性毒性试验 LD50 的1/600、两种动物长期毒性试验中出现毒性剂量的1/60，以其中的最小剂量作为初始剂量； ③Dollery法 —— 主要考虑药效因素，适用于毒性很小的药物，以最敏感动物的最小有效量的1%～2% 或同类药物临床治疗量的1/10，作为初始剂量； ④改良Fibonacci法 —— 简单易行，曾较为常用，但只凭一两种动物进行估算， LD50 和最低毒性剂量的变动幅度较大，以小鼠急性毒性 LD50 的1/100或大动物最低毒性剂量的1/40～1/30，作为初始剂量； ⑤体表面积法 —— 按体表面积换算动物和人的有效剂量，以此剂量的1/10作为初始剂量 3.2.1.1 人体耐受性试验③ 例如，某新药在临床前的急性毒性试验中，该药的小鼠LD50 3000 mg/kg，大鼠LD