药代动力学汇编.ppt

AUC* AUC AUC*+ AUC+ 四种AUC 6 人体药物代谢动力学总结(1)主要参数  血样 静注者报告 零时血药浓度(C0),V,Cl  非静注者报告 Cp,Tp,T1/2,Ke,Ka,Vd,Cl,AUC 符合二房室模型者,还应报告 T1/2α,T1/2β  尿样 24h(48h)内尿中原型药物排出累加曲线,  尿排总量及占给药总量的百分率(尿排率).(2)药代动力学特征  房室模型 线性或非线性动力学 线性 T1/2基本相同,AUC Cmax 与剂量呈正比 非线性 大剂量时, T1/2明显延长 AUC Cmax 与剂量呈超比例增加 150 160 80 40 20 10 5 2.5 1.25 非线 性 线 性 ln C 限速消除(20mg/L)/h (3)体内过程分析 吸收 AUC 反映吸收程度 Ka是吸收速率常数分布 Vd 是表观分布容积.有 L,L/L/kg两种表达 Vd 在0.1 L/kg 左右常说明药物主要在血中 Vd 1 L/kg 则说明该药有脏器浓集现象.消除 ke,β是消除速率常数 T1/2,T1/2β,Cl反映药物的消除速度, 尿排率 过大者,肾功能不佳时应注意减量或延时 过小者,提示代谢为主,肝功不佳时慎用 该药易出现药物相互干扰,联用时应注意.个体差异 AUC,Vd及T1/2的变异系数大于50%者, 临床用药时应注意剂量调控.  7 临床给药方案的制定(1)根据耐受性试验及临床适应症,确定给药剂量 (2)根据药代动力学,确定用药间隔时间. 注意药效与血浓并不一定相平行 (3)根据不良反应的种类,确定临床研究时重点 观察的项目和检测频率(4)根据不良反应及肾排率,确定入组标准,排除 标准,对肝,肾,心,血象等功能情况的限定 九 人体药动学研究中应注意的问题(1) 注意饮食对试验的干扰  食物种类,炭酸,酸性或合醇饮料 (2) 注意环境对试验的干扰  剧烈活动,终日卧床,紧张,出汗,呕吐,腹泻 (3) 注意观察不良反应  药代动力学试验时, 应观察记录不良反应(4) 耐受性试验与人体药代同步进行的问题 原则上应分别进行 在初步了解耐受性后,可在后续受试者同步  进行药代动力学试验.  四 动物药代 三 动物药代动力学  (一)试验设计  1 动物种类 家犬为主,不用兔,可用大鼠2 剂量组 至少3个剂量,以便分析药代特征3 例数 每组 6-10 例,雌雄各半，同步试验.4 准备 前一周体验，驱虫，前12h禁食不禁水5 麻醉 最好不麻醉，必要时浅麻醉 6 给药   1)药液灌胃  先灌生理盐水10ml(犬)2ml(大鼠)  再灌药液或混悬液40ml(犬)5ml(大鼠) 再灌50ml(3ml)生理盐水.压管抽出.  2)药片灌胃 用血管钳送到咽后壁,再灌盐水.压管抽出.  3)静注  用下肢隐静脉(颈外静脉)可手术暴露. 个别情况可腹腔注射.不用皮下注射. 7 取血 预先制备肝素附壁管抗凝 总采血量不超过体重的1/100. 犬 颈外静脉,上腔静脉,舌下静脉 鼠 颈外静脉,尾静脉(允许减压加温) 8 专人计时 先制表,处理后填入操作人姓名9 编号 编好取用,专人发管收管 药名,剂量号,动物号,(周期号),时间序号 如( A3-2-1-5,B6-13-2-5等)10 血样点 血样一般不少于10点,每段3-4点.  初试 2 例, 静注者取零时血药浓度(C0)  (二) 报告内容 1 药代特征及药代参数:与人体药代相同  对水溶性药物提供绝对生物利用度(口服吸收率) F = AUCNV / AUCIV2 组织分布 12 种脏器组织的3个时相的药浓3 血浆蛋白结合率 3个浓度,重复3次4 排泄试验 测3个时相的尿,粪.胆汁中药浓 每个时间点,用5头动物的数据