抗感染药物（本科生）.ppt

感染性疾病的治疗 中国药科大学药学院 于锋 抑制细菌细胞壁的合成 影响叶酸代谢 按照药物的作用性质，通常可以将抗菌药物分成四类： 繁殖期杀菌剂（快速杀菌剂）：如青霉素类； 静止期杀菌药：如氨基苷类； 快速抑菌剂（繁殖期抑菌剂）：如大环内酯类，氯霉素，四环素类等； 慢效抑菌剂（静止期抑菌剂）：如磺胺类。 L o g o 抗微生物药物(antimicrobial drugs) (1) 定义： 抗感染药物：用以治疗各种病原体(细菌、病毒、衣原体、支原体、立克次体、螺旋体、真菌、原虫、蠕虫等)所致感染的各种药物。 抗菌药物：具有杀灭或抑制细菌的药物。 抗生素：由微生物合成的能产生抑制或杀灭其他微生物的化学物质。 抗菌药：由人工合成的具有杀灭或抑制微生物的药物。 化学治疗学(chemotherapy, 化疗) (2) 化疗目的 药 物 机 体 防治作用与不良反应 药效学 药动学 吸收、分布、代谢、排泄 病原微生物 抗感染药物 抗菌作用 耐药性 抗病能力 致病作用 不良反应 体内过程 机 体 (3)?评价指标 a. 抗菌谱 (antibacterial spectrum) 窄谱抗菌药与广谱抗菌药 b. 抗菌活性 (antibacterial activity) 抑菌药与杀菌药 体外活性表达方式 最低抑菌浓度与最低杀菌浓度 c. 化疗指数 (chemotherapeutic index, CI) LD50/ED50 或 LD5/ED95 CI↑ 药物治疗效果↑ 对机体的毒性↓ 临床价值↑ 抗菌作用机制 1.抑制细胞壁的合成 2.影响胞浆膜通透性 3.影响胞浆内生命物质的合成 —— 影响叶酸代谢 —— 抑制核酸合成 —— 抑制蛋白质合成 磷霉素→ N-乙酰胞壁酸前体 N-乙酰胞壁酸 N-乙酰胞壁酸 五肽复合物 直链十肽 二糖复合物 粘肽 消旋酶 合成酶 万古霉素 ↓ 杆菌肽 ↓ ?-内酰胺类 ↓ 粘肽合成酶 脂载体 胞浆内 胞浆膜 细胞膜外 影响胞浆膜通透性 氨基苷类抗菌药 多肽类抗菌药 多烯类抗真菌药 咪唑类抗真菌药 → 通过离子吸附作用 → 与G- 菌胞浆膜磷脂结合 → 与真菌胞浆膜固醇类物质结合 → 抑制真菌胞浆膜麦角固醇合成 谷氨酸 + 二氢蝶啶 + 对氨苯甲酸 (PABA) 二氢叶酸合成酶 二氢叶酸 四氢叶酸 二氢叶酸还原酶 食物 一碳单位 核酸合成 ↑ 磺胺 砜类 对氨水杨酸 ↑ 甲氧苄啶 甲氨蝶啶 乙胺嘧啶 喹诺酮类 抑制DNA回旋酶→ 复制受阻 → DNA合成↓ 利福平 抑制依赖DNA的RNA多聚酶→转录受阻 →mRNA↓ 抑制核酸合成 抑制细菌蛋白质合成 氨基苷类 　→ 影响蛋白质合成全过程 四环素类 　→ 通过与 30S 核糖体亚基结合 氯霉素类 林可霉素类 　 通过与 50S 核糖体亚基结合 大环内酯类 细菌的耐药性 突变耐药性(固有耐药)：染色体遗传基因介导的耐药性，是代代相传的天然耐药性，比较稳定，其产生和消失与药物接触无关。 质粒介导的耐药性(获得耐药)：是细菌在接触抗生素后改变代谢途径而产生的抵抗抗菌药物不被杀灭的能力，所带的耐药基因通过转化、转导、接合及易位，在微生物间传播。几乎所有致病菌均可具有耐药质粒，对临床更具有重要意义。 质粒：是存在于胞浆中的环状双螺旋结构的DNA，携带具有遗传功能的基因成分，包括耐药基因。 常见固有耐药和获得耐药举例 药 物 固 有 耐 药 获 得 耐 药 青霉素G 肠道G-菌 耐药金黄色葡萄球菌 ①产β内酰胺酶 ②PBP亲和力下降 羧苄青霉素 肺炎克雷白杆菌 耐药大肠杆菌 ①缺少porin蛋白1a ②加强细胞膜屏障作用 氨苄青霉素 铜绿假单胞杆菌 耐药流感杆菌 产β内酰胺酶 庆大霉素 链球菌属 耐药G-杆菌 产氨基糖苷灭活酶 耐药性产生机理 1.产生灭活酶或钝化酶 ①β内酰胺酶：青霉素酶、头孢菌素酶、头孢呋新酶、金属β内酰胺酶(可由质粒介导，能快速传播)； 几乎所有G-菌均可产生某些染色体介导的β内酰胺酶。 ②氯霉素乙酰转移酶：金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、G-杆菌等产生，质粒所控制； ③氨基苷钝化酶：基本均由G-产生，多由质粒所控制。 2.细菌改变细胞外膜的通透性 细菌细胞壁的屏障作用，阻止药物进入细菌抵达作用靶位。 氨苄青霉素 羧苄青霉素 呋苄青霉素 苯咪唑青霉素 铜绿假单胞杆菌 256 64 4 4 外膜功能缺损的铜绿假单胞菌变异株 0.03 64 4 4 铜绿假单胞菌对氨苄青霉素的耐药—固有耐药性(MIC,mg/L) 耐药性产生机理 机理：外膜的屏障作用与外膜(out me