土温80的安全性研究进展.docVIP

土温80的安全性研究进展 土温80 Tween 80, polyoxyethylene 80 sorbitan monooleate, 聚山梨醇酯80 ,是一种非离子型表面活性剂，可用作乳化剂、分散剂、增溶剂或稳定剂等，广泛应用于药物、食品等，其含量从不足1%到12%不等。国外对土温80的安全性进行了深入的研究，已经积累了大量的资料，现对国外土温80安全性研究结果进行总结，以供药物非临床研究及临床研究参考。非临床安全性研究一般药理学研究家兔、猫、猴静脉注射土温80 50 mg/kg导致轻微的一过性的血压降低，但犬的降压效应会明显加强。这可能与犬血浆组胺水平升高有关[2]。研究发现，静脉注射土温80后犬释放组胺，而其他实验动物或人却不释放[3, 4]。即使剂量在低达0.3 mg/kg（30秒内）时，仍可导致组胺释放，继而发生心动过缓和低血压[5]。胺碘达隆（Aminodarone）是一种抗心律失常药物，水溶性较差，因而采用了土温80作为辅料制成静脉注射液。犬分别注射给予商品化胺碘达隆注射液、自制的含有乙醇或土温80的注射液，胺碘达隆的剂量相当，助溶剂分别为土温80 100 mg/kg、乙醇 5mg/kg、土温80 10mg/kg。结果可见，土温80组动物平均血压降低至少60%，而乙醇组未见降低，提示低血压主要是由溶剂土温80所致[6]。单次给药毒性研究目前已在多种动物中进行了多项单次给药毒性试验。大鼠单次注射给予土温80乳剂56 mg/kg，未见毒性症状，未见血浆组胺水平升高。家兔单次给予土温80 200、500、800 mg/kg，200 mg/kg组未见明显影响。500 mg/kg组动物出现血管内溶血、血浆脱色、血细胞压积减小，在给药后3 h内血清胆固醇和磷脂（卵磷脂）水平迅速升高，6~12 h达到高峰， 24～48 h后恢复到正常水平。800 mg/kg组动物则出现死亡[7]。犬静脉注射给予土温80乳剂，出现了轻度到重度临床症状，反应强度与土温80的剂量与给药速率相关。土温80微乳剂6~15 mg/kg，3～4 min给完，可见严重反应，表现为齿龈、腹部、口鼻部和/或眼发红，面部和耳部周围膨胀，明显的烦躁不安，这可能与血浆组胺水平升高有关。但以较低的速率给药时（25～100 mg/kg，1.5～2 h），仅出现轻微的组胺反应。以含有土温80（8 mg/kg）的溶剂单次给予依托泊苷 40 mg/m2，30 min输注 ，出现一过性低血压（收缩压、舒张压、平均脉压显著降低）和皮肤反应（重度瘙痒等 [ 8]。由于依托泊苷的剂量显著低于临床有效剂量，故认为该反应是溶剂土温80的毒性所致。从文献资料中获得的土温80的半数致死剂量（LD50）与最小致死剂量（MLD）见下表[9, 10]： 土温80在不同动物种属中的LD50和MLD 动物种属 给药途径 LD50 g/kg MLD g/kg 小鼠 静脉注射 5.8 小鼠 腹腔注射 8.1 大鼠 静脉注射 1.79 1 大鼠 腹腔注射 6.8-10 犬 静脉注射 0.5 猫 静脉注射 0.5 从以上研究结果可见，土温80有一定的安全范围，但犬对土温80十分敏感。重复给药毒性研究经口给药毒性[11]小鼠和大鼠，给予含有土温80 0、3000、6000、12500、25000或50000 ppm的饲料，连续给药14天。试验过程中未见动物死亡，50000 ppm 组雄性大鼠平均体重增量明显低于对照组。未见与土温80相关的临床改变、绝对脏器重量或相对脏器重量改变。以上述剂量连续给药13周，未见动物死亡，各给药组小鼠和大鼠的平均体重改变与其对照组相似。未见与土温80相关的临床改变、绝对脏器重量或相对脏器重量改变、大体观察或显微观察损伤。以上研究结果提示，长期给予土温80含量高达5%的饲料时，未见明显毒性。消化道外途径给药Fischer 344 大鼠静脉输注（20 min）给予土温80，剂量为100～175 mg/kg/天（按体表面积推算，约相当于60kg人（以下同）972～1701 mg/天），连续1个月，可见嗜酸性粒细胞计数轻微升高。犬采用三种不同的给药方案分别给予土温80[12] ：第1组，肌肉注射40 mg/kg（相当于人1298mg）（3雄/5雌），每月给药1次，连续给药6个月；第二组，肌肉注射 5 mg/kg（相当于人162 mg）（1雄/2雌），每3天1次，共3次；第三组，连续输注52 mg/kg/hr（相当于人1688mg/hr）（1雄/1雌），连续3天。第1组犬出现面部膨胀，全身充血，摄水增多。但从第三次给药开始，以上观察结果的发生率与频率明显降低。1只犬在单次给药后，出现呕吐、斜躺以及直肠出血而被杀死。显微镜检查发现胃肠道充血、炎症、出血和坏死。