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α―synuclein与蛋白降解系统的相互作用关系 　　【摘要】 α-synuclein是路易小体的重要组成部分，与帕金森病（PD）有密切的关系。然而，α-synuclein在神经元内的降解方式仍然有争议，本文主要研究α-synuclein的主要降解通路及其对蛋白降解系统的影响，以期为治疗帕金森提供新的治疗策略。 　　【关键词】 帕金森病； α-synuclein； 泛素-蛋白酶体系统； 自噬溶酶体途径 　　doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2015.26.045 　　有研究表明α-synuclein和帕金森病（PD）有密切的关系。然而，α-synuclein在神经元内的降解方式仍然是有争议的。泛素-蛋白酶体系统（UPS）以及自噬溶酶体途径（ALP）（主要大自噬和分子伴侣介导的自噬CMA）是降解α-synuclein的两种主要途径。老化可以使UPS和ALP活性下降对神经变性疾病具有重要的致病作用。这些主要的蛋白水解途径的改变可能会导致α-synuclein由于清除受损而聚集。相反地，α-synuclein的增加可能进一步损害UPS或ALP。研究与水解途径相关的调节因素对治疗PD和相关α-synuclein病具有重要作用。 　　1 α-synuclein 的主要降解通路 　　1.1 泛素-蛋白泛素酶体系统（UPS） UPS主要降解短寿蛋白质，包括两个不同的和连续的步骤。第一步骤高度保守的76个氨基酸残基泛素与表面暴露的赖氨酸残基底物蛋白共价附着，泛素化是通过三个的级联步骤，分别通过泛素活化酶（E1）、泛素结合酶（E2）和泛素连接酶（E3）催化完成。泛素与底物结合以后，通过连续地向底物转移泛素分子产生多聚泛素链[1-3]。在第二步骤中，UPS的蛋白水解核心26S蛋白酶体复合物识别多聚泛素链，并将底物降解游离寡肽和可重复使用的泛素。泛素分子的转移是由泛素循环的酶介导的[4]。26S蛋白酶体包括两个多聚蛋白复合物，起水解作用的20S桶状核心颗粒及具有调节功能的两个19S颗粒[5-7]。蛋白酶体调节由19S复合物的ATP酶亚基严密控制[8]。 　　1.2 自噬溶酶体途径（ALP） ALP主要降解长寿蛋白质及废弃细胞器。在溶酶体，细胞质组分的降解通过三个亚型自噬途径实现：小自噬、大自噬和分子伴侣介导的自噬（CMA）。小自噬的细胞成分（包括细胞器、脂类或蛋白质）是通过内陷在溶酶体膜进入囊泡完成。大自噬由3个连续的步骤：（1）形成的自噬泡AV，其中包括起始、成核、货物识别、扩展和完成；（2）成熟、运输、AV和溶酶体融合；（3）溶酶体蛋白酶降解。CMA是高度选择性的机制，细胞质蛋白识别特定的的五肽基序KFERQ或由伴侣和共伴侣分子复合物[9]。接着，它们被易位到溶酶体膜，并与溶酶体膜上蛋白复合物溶酶体相关膜蛋白2A型（LAMP-2A）结合，最后进入溶酶体从而降解[10]。 　　1.3 α-synuclein降解的主要通路 有越来越多的有关α-synuclein的降解的研究，目前对降解α-synuclein确切机制仍存在争议。在体外分离的纯化的体系中，UPS和ALP都能够降解重组α-synuclein[11-12]。然而，α-synuclein将由UPS或ALP降解目前仍然令人费解。 　　PD遗传相关的基因编码的Parkin和UCH-L1蛋白与UPS相关[13-14]。很多分子、细胞和动物实验表明，这些基因与UPS清除α-synuclein有关，提示了在帕金森病中，UPS对降解α-synuclein具有关键作用[15-16]。初始研究表明，在某些情况下，α-synuclein以多泛素化的形式存在，在抑制蛋白酶体的神经元细胞积累，这表明在UPS负责α-synuclein降解[17]。随后在神经细胞中研究表明，蛋白酶体可降解非泛素化α-synuclein[18]。Machiya等[19]研究α-synuclein在Ser129位点磷酸化可迅速通过泛素-蛋白酶体途径降解，表明路易小体中Ser129位点磷酸化的α-synuclein可由UPS通路降解，在这项研究中，通过抑制蛋白酶体，只有磷酸化的而不是所有非折叠的α-synuclein都由UPS降解。 　　其他的研究，通过抑制蛋白酶体，都没有检测到内生及过表达的α-synuclein的聚集[20]。因为α-synuclein的寡聚形式只能由ALP但不是由UPS被清除[21]。CHIP（HSP70的C末端相互作用蛋白）作为一个决定起始分子参与UPS和ALP途径，可与人受试者中路易小体中的α-synuclein和热休克蛋白共定位[22]。同样，证实蛋白水解酶抑制剂的存在，由E3泛素连接酶SIAH导致的单泛素化α-synuclein的聚集和形成的有毒物体显著增