氘标记的5-羧酸洛沙坦和替米沙坦的合成的研究.pfg.docVIP

●Ｊ］ｊ Ｎａｎｊｉｎｇ ＵｎｉＶｅｒｓ时ｏｆＡｅｒｏｎａｕｔｉｃｓ ａｎｄ Ａｓ仃０ｎａｕｔｉｃｓ Ｔｈｅ Ｇｒａｄｕａｔｅ Ｓｃｈｏｏｌ  Ｃｏｌｌｅｇｅ ｏｆ Ｍａｔｅｒｉａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ锄ｄ ｔｅｃｈｎ０１０９ｙ  Ｉ ｌ  Ｔｈｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｄｅｕｔｅｒｉｕｍ Ｌａｂｅｌｉｎｇ － ５一ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ ａｃｉｄ Ｌｏｓａｒｔａｎ ａｎｄ １’ｅｍｉｓａｒｔａｎ  ＡＴｈｅｓｉｓ ｉｎ  Ｏ玛ａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓ仃ｙ  ｂｙ Ｃｈｅｎ Ｌｉｐｉｎｇ Ａｄ讥ｓｅｄ ｂｙ  Ｐｒｏｆ  Ｃｈｅｎ“ｑｉｎ  Ｓｕｂｍｉｔｔｅｄ ｉｎ Ｐａ］ｍａｌ ＦｕｌｆｉＵｌｅｎｔ ｏｆ ｍｅ Ｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔｓ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｄｅｇｒｅｅ ｏｆ Ｍａｓｔｅｒ ｏｆＮａｔｌ且ｒａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｍａｒｃｈ，２０１０ 承诺书 本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师指导下，独立进 行研究工作所取得的成果。尽我所知，除文中已经注明引用的内容外， 本学位论文的研究成果不包含任何他人享有著作权的内容。对本论文所 涉及的研究工作做出贡献的其他个人和集体，均已在文中以明确方式标 明。 本人授权南京航空航天大学可以有权保留送交论文的复印件，允许 论文被查阅和借阅，可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库 进行检索，可以采用影印、缩印或其他复制手段保存论文。 （保密的学位论文在解密后适用本承诺书） 作者签名：整：型晕 日 期： 竺ｆ竺！！三 南京航空航天大学硕士学位论文 摘要 洛沙坦和替米沙坦是新型的降血压药物，是知名的非肽类血管紧张素ＩＩ受体ＡＴＩ拮抗剂。 这两种药物属于沙坦类降糖药。它们能选择性与Ａｒｌ受体结合，结合作用持久，并且对其他 受体（包括ＡＴ２和其它特征更少的ＡＴ受体）无亲和力。洛沙坦是１９９４年ＤｕＰｏｕｎｔ／Ｍｅｒｃｋ 公司研发并在瑞典上市。替米沙坦由德国ＢｏｅｌｌｒｉｎｇｅｒＩｎｇｅｌｈｅｉｍ制药公司研发，１９９１年获 准德国专利，１９９８年首先批准在美国上市。这两种降糖药具有受体作用的专一性，用 药安全，耐受性良好，抗高血压作用显著，副作用小的特点。 ５．羧酸洛沙坦（Ｅ）＠．３１７４）是洛沙坦的活性代谢产物。洛沙坦经细胞色素Ｐ４５０代谢后 部分转化为５．羧酸洛沙坦，它比洛沙坦具有更长的半衰期和降低其透过血脑屏障的能力，具 有更小的副作用，因此具有更高的疗效。 本课题研究了氘代的５．羧酸洛沙坦．ｄ４和替米沙坦氆的合成，他们被用作药物的生物利 用率和等效性研究中的内标。  ５习唆酸洛沙坦—ｄ４总共用了七步合成。 ４，４＿二甲基－２－（２’一甲氧基苯基）嗯唑（化合物 １）和４．甲基础苯基溴化镁得到４，禾二甲基－２．（４’．甲基．ｄ４联苯）嗯唑（化合物２）。化合 物２在吡啶的条件下用三氯氧磷制各２．氰基４，．甲基一ｄ４联苯（化合物３）。化合物３用ＮＢＳ 溴化得到２．氰基＿４，．溴甲基－．以联苯（化合物４）。化合物４和中间体２－正丁基４一氯－５一甲酰基 昧唑反应，接着用硼氢化钠还原产生２．丁基一４．氯－１．【（２’－鲁【基以４联苯基＿４）．甲基】．５－羟甲基咪 唑（化合物５）。化合物５和叠氮化钠在１１０℃条件下环化后得到洛沙坦小（化合物６）。化 合物６用四丁基溴化铵的高锰酸钾固体（化合物７）在吡啶中反应得到５．羧酸洛沙坦—ｄ４（化 合物８）。 替米沙坦氆总共用了七步合成。２ｊ硝基苯胺用禾甲基苯磺酰氯保护后得到４一甲基．Ｎ啦一 硝基．苯基）．苯磺酰胺（化合物１１），接着用碘甲烷叫ｄ３氮甲基化后得到４’Ｎ．二甲基—ｄ３－Ｎ－（２－ 硝基．苯基）．苯甲磺酰胺（化合物１２），然后用浓硫酸去保护产生Ｎ．甲基－－ｄ３－２．硝基苯胺（化 合物１３）。化合物１３用１０％的钯炭做催化剂在氢气的条件下还原得到Ｎ．甲基氆．邻苯二胺（化  合物１４）。  化合物１４和２．正丙基＿４．甲基苯并咪唑－６．羧酸在多聚磷酸的作用下环化制各２．  正丙基４甲基．６．（１．甲基一．ｄ３．苯并咪唑．２．基）苯并咪唑（化合物１５）。化合物１５和４’－溴甲基 联苯．２．甲酸甲酯经过氮烷基化后产生４’．［【２．正丙基＿４．甲基．６．（１．甲基．．ｄ３．苯并咪唑－２．基）苯 并咪唑．１．基】甲基】联苯．２．甲酸甲酯（化合物１６）。最后用氢氧化钠在甲醇中水解得到４’－【【２． 正丙基＿４．甲基．６．（１．