急性肺损伤和急性呼吸窘迫综合征发病机制的研究现状与展望.docVIP

急性肺损伤和急性呼吸窘迫综合征发病机制的研究现状与展望 　　DOI：10.3760/cma.j.issn.1671-0282.2014.10.030 　　基金项目：湖南省自然科学基金资助项目（14JJ7013） 　　通信作者：彭再梅，Email：zaimeipg@ 　　急性肺损伤（acute lung jnjury，ALI）和急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）是一种急性弥漫性肺部炎症性肺损伤，伴随肺泡-毛细血管膜通透性增加所致的肺水肿，临床主要特征为低氧合、低肺顺应性、生理死腔增加及X线双肺斑片影。此定义基于近年来的研究，且认为ALI与ARDS的病因及发病机制均相同，仅仅是氧合受损程度及临床表现轻重不一，而且此二者是同一综合征的病情差别的表现，所以2011年欧洲危重症协会的柏林定义[1]去除了ALI，将ALI归入ARDS，根据ARDS病情严重程度分为轻、中、重三个亚型。 　　尽管有关ALI和ARDS的研究取得了一些进展，ARDS总体病死率亦有所下降，但是其发病率仍然居高不下（2005年研究显示发病率为79/100 000），其发病率和病死率仍然是危重患者占比的重要组成部分[2]。研究表明，ARDS的发病是由多种细胞、细胞因子、炎症介质及趋化因子等构成的细胞和细胞因子网络异常所致，且凝血和纤溶紊乱也参与其中[2]。严重感染、脓毒血症、多发创伤及重症胰腺炎等均可导致ARDS，但是其确切的发病机制目前尚未完全阐明，因而临床缺乏早期诊断及有效的治疗手段，致使ARDS的发病率及病死率没有明显改善。本文就ARDS肺水肿形成的机制、细胞因子及其炎症介质与细胞信号通路进行阐述，有助于更好的了解ARDS的发病机制，进一步降低ARDS的发病率和病死率。 　　1 ARDS发病机制研究现状 　　1.1 内皮屏障功能障碍与肺水肿的形成 　　高通透性肺水肿是ARDS的病理生理特征。参与肺水肿形成的主要分子包括：上皮细胞钠通道（epithelial sodium channels，ENaC），内皮细胞黏着斑激酶（EC-FAK），神经鞘胺醇-1（S1P）， 微管失衡，CD36和Fyn激酶，肝素结合蛋白（HBP），Twist-1转录因子等。ENaC 是调节细胞内外离子及液体转运的重要通道，TGF-β作为ARDS的致病因素，可直接调控上皮细胞Na通道（ENaC）开放，管理离子和液体转运。 　　Peters等[3]研究发现TGF-β通过活化TGF-βR1/smad2/3通路产生活性氧（ROS）驱动α、β、γ-ENaC复合体受体活化，从而阻断肺上皮钠通道的转运，导致肺水肿的产生。 　　内皮细胞黏着斑激酶（EC-FAK）在维持细胞间粘附连接中起重要作用， 它通过维持RhoA与Rac-1之间的平衡，建立正常的肺血管屏障功能[4]。微管对诱导血管内皮通透性调节也起重要作用，在脂多糖（LPS）诱导的ALI小鼠中通过微管解体致使肺内皮屏障功能障碍，从而加剧LPS诱导ALI[5]。 　　Mammoto等[6]发现Twist-1转录因子通过改变血管生成素-内皮细胞酪氨酸激酶受体2（Ang-Tie2）的表达调控肺毛细胞血管通透性；肝素结合蛋白（HBP）是由激活的中性粒细胞脱颗粒释放的一种多功能炎性蛋白，可增强血管渗透性，McAuley等[7]研究认为HBP参与了中性粒细胞诱导的肺泡和内皮屏障通透性的调控，且HBP浓度与病死率相关。 　　1.2 炎症因子及细胞信号通路 　　研究认为ARDS的发病是由多种细胞因子、炎症介质、趋化因子及粘附分子趋化以中性粒细胞为主的多种炎性细胞迁移和释放大量促炎介质构成的炎症反应，其中以中性粒细胞为核心作用，肺泡巨噬细胞，单核细胞发挥重要作用，内皮细胞和上皮细胞活化也参与其中。 　　在所有细胞因子中，CXC趋化因子、IL-8、MIP-2、KC及CINC等与中性粒细胞表面的CXCR2、CD18、CD49和DARC受体结合，导致中性粒细胞迁移游走活化[2]。Shah等[8]延长中性粒细胞趋化因子表达的时间后，发现ALI晚期阶段以细胞外ATP增加为显著特点，说明中性粒细胞趋化聚集依赖于趋化因子时间依赖性的表达。 　　细胞粘附分子（ICAM-1）与中性粒细胞和单核细胞表面的CD11/CD18复合体连接，介导细胞粘附血管内皮上，促进炎性细胞聚集迁移和血管通透性增加。炎性细胞活化后通过细胞内蛋白激酶等作用，释放大量促炎介质、如活性氧（ROS）、血小板活化因子（PAF）、基质金属蛋白酶（MMP）、白三烯及弹性蛋白酶，导致白细胞介导的肺损伤。除炎性细胞以外，肺泡上皮细胞产生多种细胞因子，从而加剧炎症反应。此外，凝血和纤溶紊乱也参与ARDS的发生，ARDS早期促凝机制