第十一章核苷酸代谢解析.pptVIP

生物化学 第十一章 核苷酸的代谢 学习要求 了解核苷酸分解所需酶以及分解代谢产物 掌握嘌呤核苷酸和嘧啶核苷酸从头合成的过程以及最初产物。了解二者合成途径的差异。 理解用核苷酸生物合成途径筛选融合细胞的原理。 理解根据核苷酸的生物合成设计抗癌药的机理。 第十一章 核苷酸的代谢 第十一章 核苷酸的代谢 11.1 核苷酸的降解 嘌呤核苷酸的分解代谢 嘌呤核苷酸的分解代谢 许多动物还可以进一步将尿酸降解为其它产物，如尿囊素、尿囊酸和尿素等。 嘌呤核苷酸的分解代谢 活动的肌肉会生成氨，发生的反应如下： AMP脱氨酶AMP＋H2O —————— IMP＋NH3 反应生成的 IMP可以再循环重新形成AMP, 即IMP与天冬氨酸缩合生成腺苷琥珀酸, 然后再除去延胡索酸形成AMP。 这一循环途径称为嘌呤核苷酸循环。 嘧啶核苷酸的分解代谢 嘧啶核苷酸的分解代谢 生成的胞嘧啶和胸腺嘧啶可以继续降解生成中枢代谢途径中的中间产物--乙酰CoA和琥珀酰CoA。 11.2 嘌呤类核苷酸的生物合成 嘌呤核苷酸的从头合成 嘌呤核苷酸环上的原子来源 嘌呤核苷酸的从头合成 嘌呤核苷酸的合成特点 合成部位：胞浆，肝脏是主要器官，其次是小肠和胸腺，脑和骨髓不能合成。 先形成IMP，然后在单磷酸的水平上转变成AMP、GMP。 IMP合成从5-P-核糖开始的，在ATP参与下先形成PRPP。 嘌呤的各个原子是在PRPP的C1上逐渐加上去的。由Asp、Gln、 Gly、甲酸、CO2 提供N和C ，合成时先形成右环，再形成左环（共11步反应）。 四氢叶酸（FH4）是一碳单位的载体。 嘌呤核苷酸的补救合成途径 缺少次黄嘌呤－鸟嘌呤磷酸核糖转移酶活性，可以导致严重的代谢病，其生化特征是尿酸排泄量升高，约为正常的6倍，同时嘌呤从头合成的速率大大增加，又称Lesch-Nyhan综合症。 嘌呤核苷酸的相互转变 嘌呤核苷酸的相互转变 GMP生成后，在磷酸激酶的催化下，接受ATP的高能磷酸基团，生成GDP及GTP。这种转变方式也是体内从一磷酸核苷转变为二磷酸及三磷酸核苷的普遍方式，以N代表嘌呤或嘧啶碱基表示为： NMP+ATP NDP+ADP NDP+ATP NTP+ADP 嘌呤脱氧核糖核苷酸的合成 脱氧核糖核苷酸是通过核糖核苷二磷酸还原生成的，NADPH作为这一反应的还原力。 大多数脱氧核苷酸的合成是在NDP的基础上进行的。 嘌呤类核苷酸生物合成的抑制剂 临床上几种治癌药物的作用机理 嘌呤类似物（6-巯基嘌呤）： 可抑制AMP、GMP的生成 谷胺酰胺类似物（氮杂丝氨酸）： 可抑制IMP的合成中有谷胺酰胺参与的反应 叶酸类似物（氨基蝶呤、氨甲喋呤）： 可抑制IMP合成中有四氢叶酸参与的反应 11.3 嘧啶类核苷酸的生物合成 嘧啶核苷酸的从头合成 嘧啶核苷酸环上的原子来源 嘧啶环的前体是氨甲酰磷酸和天冬氨酸。 C-2来自HCO3-；N-3来自谷氨酰胺的酰胺基团；其余原子都来自天冬氨酸。 各种嘧啶核苷酸的前体是尿嘧啶核苷酸 UMP ，尿嘧啶核苷酸从头合成的过程比嘌呤简单，并且消耗的ATP少。 嘧啶核苷酸的从头合成 嘧啶核苷酸的合成特点 合成场所：主要在肝细胞胞浆 其合成与嘌呤核苷酸的合成不同，先由氨甲酰磷酸与天冬氨酸形成嘧啶环，再与核糖磷酸（PRPP）结合形成 UMP，其关键的中间产物是乳清酸。胞苷酸则由尿苷酸在三磷酸的水平上转变而来。 嘧啶核苷酸的从头合成 嘧啶核苷酸的相互转变 由UMP转换成CTP涉及三步反应。 尿苷酸激酶催化ATP的γ-磷酸转移给UMP，形成UDP。 核苷二磷酸激酶催化第二个ATP的γ-磷酸转移给UDP，形成UTP。 CTP合成酶催化来自谷氨酰胺的酰胺氮转移至UTP的C-4，形成CTP。 嘧啶脱氧核糖核苷酸的合成 大多数脱氧核苷酸的合成是在NDP的基础上进行的，但脱氧胸苷酸的合成是个例外。 dTMP是由dUMP甲基化形成的。 首先dUDP转换为dUMP，然后在由胸苷酸合成酶催化下dUMP转化为dTMP。 反应中，5,10-亚甲基四氢叶酸提供一碳单位之后，形成二氢叶酸，二氢叶酸经还原变成四氢叶酸，再接收丝氨酸提供的一碳单位重新形成5,10-亚甲基四氢叶酸。 嘧啶脱氧核糖核苷酸的合成 嘧啶核苷酸的补救合成途径 尿苷激酶途径 尿苷+ATP 尿苷酸+ADP 胞苷+ATP 胞苷酸+ADP 胸苷激酶途径 T + 1-磷酸脱氧核糖 脱氧胸苷+Pi 脱氧胸苷酸（dTMP） 嘧啶类核苷酸的抗代谢物 嘧啶类似物： 5-氟尿嘧啶 5-FU 嘧啶类核苷酸的抗代谢物 融合细胞的筛选及应用 融合细胞的筛选 细胞A 胸苷激酶缺陷 和细胞B 次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶缺陷 只能以从头合成方式合成所需的胸苷酸和次黄嘌呤、鸟嘌呤。 如将两者一起放入含氨甲喋呤 可抑制从头合成 的培养基