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第二章 药物工艺路线的设计和选择 The design and choice of the drug manufacture route 理想的药物工艺路线 化学合成途径简易； 原辅材料种类少、易得； 中间体纯度高，易分离、易保存； 易于控制反应条件；安全无毒 设备条件要求不苛刻； 无（高温、高压、高真空、超低温） 三废少，易处理 操作简便，易达到药用标准； 收率佳、成本低。 二、药物结构的剖析 药物剖析的方法： 1）对药物的化学结构进行整体及部位剖析 时，应首先分清主环与侧链，基本骨架与功能基团，进而弄清这功能基以何种方式和位置同主环或基本骨架连接。 2）研究分子中各部分的结合情况，找出易拆键部位。键易拆的部位也就是设计合成路线时的连接点以及与杂原子或极性功能基的连接部位。 3）考虑基本骨架的组合方式，形成方法； 4）功能基的引入、变换、消除，反应中心的活化与保护； 5）手性药物，需考虑手性拆分或不对称合成等。 第三节 路线设计的主要方法 一、追溯求源法（倒推法） 二、类型反应法 三、分子对称法 四、模拟类推法 一.追溯求源法 逆向合成设计 逆合成分析法: 合成树，合成子 切断 策略 切断 1 烯 9 胺 2 炔 10 烷 3 卤代烃 11 杂环 4 醇 5 醚 6 醛 7 酮 8 酸 2 炔 4 醇 6 醛 7 酮 8 酸 9 胺 10 烷 11 杂环 策略 碳-杂键 C-N C-O 易折键 C-S 支链多处 稠环化合物的稠合处 变换或添加官能团后再切断 多取代芳香化合物 碳-杂键 支链处 稠环化合物的稠合处切断 变换或添加官能团后再切断 策略 碳-杂键 C-N C-O 易折键 C-S 支链多处 稠环化合物的稠合处 变换或添加官能团后再切断 多取代芳香化合物 多取代芳香化合物1.定位规则2.易除去官能团占位：-SO3H,-NO,-NO2 抗霉菌药益康唑合成路线： 路线设计的主要方法 一、追溯求源法（倒推法） 二、类型反应法 三、分子对称法 四、模拟类推法 二.类型反应法 有机化学反应与有机合成方法 一.基本骨架:C-C键的形成 1.碳链增长 2.缩短碳链 3.构成环架 二. 功能基（官能团）的运用 三. 立体化学 一 碳骨架的形成 1.通过羰基的亲核加成实现 1 与金属化合物的加成: 2 3 4 5 酯缩合 2.酰化和烃基化 （2）Friedel-Crafts 反应 3.共轭加成： 4.双烯加成： 5.伯卤烃的亲核取代 （二）功能基的运用 1.功能基的引入： （1 碳卤键的形成 2 C-O键的形成 （3）C-S键的形成 （4）C-N键的形成 2. 功能基的消除 3. 功能基的转换 4. 功能基的保护 克霉唑 Clotrimazode 的合成 三苯甲咪唑，外用 路线3 原辅材料易得， 反应条件温和， 各步产率较高， 成本也较低。 布洛芬合成路线 5类27条 异丁基苯（7） 异丁基苯乙酮（异丁基苯丙酮） （11） 异丁基苯丙酮（3） 对溴代异丁基苯（4） 异丁基苯甲醛 异丁基甲苯 路线设计的主要方法 一、追溯求源法（倒推法） 二、类型反应法 三、分子对称法 四、模拟类推法 三. 分子对称法 简化反应 减少原料 缩短路线 抗麻风病药克风敏 肌肉松弛药肌安松 抗肿瘤药姜黄素 四.模拟类推法 联想 杜鹃素---二氢黄酮 黄连素—巴马汀 环丙沙星—诺氟沙星 类比 相关反应的了解 黄连素（Berberine 的合成路线设计 具有二苯并[a,g]喹啉母核 含有异喹啉环的特点。 1969年Muller等发表了巴马汀的合成法 祛痰药杜鹃素（Farreol）和紫花杜鹃素（Mateucinol）都属于二氢黄酮类化合物。 药物工艺路线的设计 有机合成设计相关要素 一.基本骨架 1.碳链增长 2.缩短碳链 3.构成环架 二. 功能基（官能团）的运用 三. 立体化学 合成路线设计 一.方法 二.结构剖析 三.切断及策略 （1）不对称合成 （ 2）拆分 1）播种结晶法。 2）形成非对称异构体结晶拆分法 3）微生物或酶作用下的不对称分解法 4）色谱分离法 3，4－二苯已烷双－对三甲基季铵二碘 模拟类似化合物的合成方法也称文献归纳法。 C H C H 3 O C O O H C H C H 3 C H C H 3 C H 3 C O O H C H 3 O C H C H 3 C O O H C H C H 3 C O O O 2 - Ca 2＋ ●H 2 O 布洛芬 酮基布洛芬 奈普生 苯氧布洛芬钙 苯丙酸类抗炎药 共同化学结构特点：2位芳香基取代丙酸 抗霉菌药益康