药物化学CJ-10寄生虫病防治药物详细分析.pptVIP

　抗寄生虫药 antiparasitic drugs 三、抗疟药（antimalarial drugs） 甲氟喹 本芴醇 卤泛群 mefloquine benflumetol halofantrine 　抗寄生虫药 antiparasitic drugs 三、抗疟药（antimalarial drugs） 硫酸奎宁　quinine sulfate 化学名：（8S，9R）-6′-甲氧基-金鸡纳-9-醇基硫酸盐二水合物 （8S，9R）-6′-methoxycinchonan-9-ol 　抗寄生虫药 antiparasitic drugs 三、抗疟药（antimalarial drugs） 1.奎宁的化学 在金鸡纳生物碱间立体化学的差别可导致药效不同。奎尼丁对氯喹敏感的耐药恶性疟原虫物种的活性比quinine大2～3倍，在体内也有相同的结果，只是奎尼丁比quinine有更大的心脏副作用和降血压作用 。 　抗寄生虫药 antiparasitic drugs 三、抗疟药（antimalarial drugs） 2.奎宁的代谢化学 3.奎宁的结构修饰 　抗寄生虫药 antiparasitic drugs 三、抗疟药（antimalarial drugs） quinine和奎尼丁都是低治疗指数和可引起毒性的药物。这种毒性反应称为金鸡纳反应，其主要表现为恶心、呕吐、耳鸣、头痛、听力和视力减弱，甚至发生暂时性耳聋。低血糖为使用金鸡纳生物碱的另一个重要症状，其原因为金鸡纳生物碱能刺激胰腺释放胰岛素。 4.奎宁的毒性 （2）4-氨基喹啉类 奎宁的构效关系研究认为，具有胺基侧链的异喹啉化合物是抗疟药的基本药效基团。异喹啉4位侧链是二乙基戊二胺，得到氯喹 　抗寄生虫药 antiparasitic drugs 三、抗疟药（antimalarial drugs） 将chloroquine的脂肪双氨基侧键改成取代氨酚侧链，得到咯萘啶（malaridine），它能有效杀灭裂殖体，抗疟疗效显著，而且对chloroquine有耐药性疟原虫感染有效。chloroquine的另一个衍生物为哌喹（piperaquine），其抗疟作用与chloroquine类似，由于口服吸收后贮存于肝，以后缓慢释放进入血液，故作用持久。临床上用于疟疾疟状的抑制性预防 咯萘啶 malaridine 哌喹 piperaquin 　抗寄生虫药 antiparasitic drugs 三、抗疟药（antimalarial drugs） 磷酸氯喹　chloroquine phosphate 化学名：N′，N′-二乙基-N4-（7-氯-4-喹啉基）-1，4-戊二胺二磷酸盐 N4-（7- chloro-4-quinolinyl）-N′，N′-diethyl-1，4-pentanediamine diphosphate 　抗寄生虫药 antiparasitic drugs 三、抗疟药（antimalarial drugs） 氯喹的作用机制 能进入疟原虫体后，其分子插入DNA双螺旋链之间，形成稳定的复合物，从而影响DNA复制、RNA的转录和蛋白质的合成。chloroquine及其衍生物在其4位和7位分有氨和氯原子，氨基侧链两个氮原子间均为四个碳，此碳链长度恰与疟原虫体DNA双螺旋浅沟之间的距离相适应，使两端N+与DNA两个链上的PO3-4形成离子结合，而7位上Cl则与双螺旋中鸟嘌呤上的带正电的氨基产生静电吸引。结果药物分子则牢固插入DNA双螺旋之间，如这两个基团结构发生改变，则抗疟作用减弱或消失。再者，chloroquine为弱碱性药物，大量进入疟原虫体内，必然使其细胞液的pH增大，形成对蛋白质分解酶不利的环境，使疟原虫分解和利用血红蛋白的能力降低，导致必需氨基酸缺乏，也可干扰疟原虫的繁殖。 　抗寄生虫药 antiparasitic drugs 三、抗疟药（antimalarial drugs） 氯喹的合成 氯喹的代谢 主要代谢物为去乙基氯喹，对于敏感的恶性疟，去乙基氯喹与氯喹等效，而对于耐药的恶性疟原虫，这种代谢物活性则明显减少 　抗寄生虫药 antiparasitic drugs 三、抗疟药（antimalarial drugs） （二）青蒿素类抗疟药物 青蒿素 双氢青蒿素 蒿甲醚 artemisinin dihydroartemisinin artemether 青蒿素（artemisinin）为我国科学家在1971年首次从菊科植物黄花蒿（Aremisia annua Linn.）中分离提取的新型结构的过氧化物倍半萜内酯 　抗寄生虫药 antiparasitic drugs （二）青蒿素类抗疟药物 青蒿素对疟原虫红细胞