药物合成 苏氨的N烷基化.doc

苏氨酸的N烷基化 摘要：N烷基化后的氨基酸具有抗菌性和抑制肿瘤等生物效应，在生物医药方面有一定的应用前景。另外，一些N烷基化后的氨基酸（如苏氨酸）不仅具有很好的生物相容性和降解性，还可作为pH敏感聚合物的单体。本文简要叙述了氨基酸的N-甲基化（烷基化）的方法。 关键词： 氨基酸, 苏氨酸, N烷基化, 甲基化 α-氨基酸是多肽、蛋白质合成的基础，除了天然的20种氨基酸为人体所必需外,自然界已发现了非天然氨基酸1000 多种[1]。这些氨基酸在生物体内的氧化、还原、水解以及 C-C 键形成的反应过程中起重要作用,并决定了多肽、蛋白质的性质,特别是光学纯 α-氨基酸及其衍生物在生理、药理方面有着广泛的用途。随着科学的进步和实验手段的提高,许多多肽及蛋白质的结构不断地为人们所认识和了解。通过合成不对称的 α-氨基酸来模拟多肽、蛋白质的合成，探索遗传基因工程新的尖端领域,是近年来化学领域研究的焦点之一。 人类不仅发现氨基酸，还发现无论从分离的海洋生物还是微生物中，N 烷基化的氨基酸是构成各种天然肽和缩酚酸肽（depsipeptides）如环孢素，海兔毒素（dolastatins）和膜海鞘素（didemnins）的结构单元[]。这类由 N 烷基化氨基酸构成的生物分子共同特点是具有增强的水解稳定性，独特的构象性质，更高的亲油性能如增加细胞膜通透性，并改变构象特征或氨基酸的一些属性。这些性质将导致明显而又广泛的生物效应，包括抗生素，抗癌，抗病毒和免疫抑制活性等。 N-甲基氨基酸也是非常有用的工具。由氨基酸 N-甲基化修饰的单个或多个肽构成的化合物，如蛋白质，在药物化学中有广泛应用 []。这类化合物常用于氨基酸及多肽衍生物构象研究。由于 N 的甲基化限制了多肽骨架的灵活性，从而减少形成异构体的数目。故这类化合物对于获得多肽的骨架结构形式和结构活性信息都有重要作用，可以稳定各种肽的基本构象（如α 螺旋和β 折叠）。这种 N-烷基化修饰还影响了多肽与受体的相互作用，与无甲基化的前体相比也明显地增强了其生物活性。如 N-烷基化的氨基酸（包括单烷基化和双烷基化）与金属离子形成配合物时会影响配合物的空间结构，进而影响其生物功能[]。同时，包含 N-甲基氨基酸的多肽物对于蛋白酶具有更强的抗降解性。鉴于以上原因，此类氨基酸的烷基化衍生物的合成显得尤为重要。 MárMásson[]等人用壳聚糖和壳寡糖聚合物作原料，与碘甲烷经甲基化反应，发现在酸性条件下质子化的 N-单甲基化和 N，N’-二甲基化的氨基酸基团对抗菌活性显得很重要，而且 N-季铵化后其抗菌活性也增加。 从氨基酸的N-甲基化角度出发，氨基酸的N-甲基化（烷基化）方法是伴随着多肽类天然药物的发展而发展的，同时又对多肽类天然化合物的合成起到巨大的推动作用。其用于氨基酸的N-甲基化（烷基化）的方法[]主要有五种：1.直接甲基化方法，即采用CH3I、硫酸二甲酯等甲基化试剂进行甲基化的方法，是目前使用最广泛的方法之一，但存在消旋化、产品不易分离及底物氨基酸分子种类存在局限等问题；2.还原胺化法，即氨基与醛或酮反应后再还原的方法，也是一种常用的方法，但由于还原剂成本较高、产品及废液中含有毒物质，限制了此方法的使用；3.通过生成噁唑烷酮中间体再开环得到甲基化产品的方法，是一种可广泛应用于大多数天然氨基酸N-甲基化的方法；4.苯基烷基化法；5.其他特殊方法，如α-叠氮酸类化合物的还原烷基化，应用Mitsunobu 反应，应用亚胺氮正离子的逆Diels-Alder 反应等方法。 1.直接甲基化方法，直接甲基化的方法很早就得到了应用，主要的方法有Olsen 和Benoiton 等采用的CH3I 法 、Hlavacek 等采用的硫酸二甲酯法。 1.1 CH3I 法 在碱的作用下用碘甲烷做甲基化试剂来完成 N-甲基化反应，简称为 CH3I 法。根据所采用碱的不同，此方法又分为 Ag2O/CH3I 法、NaH/CH3I 法及 K2CO3/CH3I 法。 1.1.1 Ag2O/CH3I 法 Olsen 等选择了几种Cbz（苄氧羰基）保护或Boc（叔丁氧羰基）保护的氨基酸，用 CH3I 和 Ag2O 在 DMF (N,N- 二甲基甲酰胺)中反应，以较高收率得到相应的 N-甲基化氨基酸系列化合物。实验结果表明，甲基化反应并没有造成氨基酸的消旋，得到的甲酯通过温和皂化反应得到相应氨基保护的 N-甲基化氨基酸。此方法反应条件比较温和，且反应过程中没有发生外消旋。但得到的产品是相应的甲酯，下一步进行多肽偶合时需要皂化脱甲酯。且由于氧化银不稳定，反应需要在无水及避光条件下完成，因此该方法只适用于实验室小规模使用。 1.1.2 NaH/CH3I 法 Benoiton 等采用NaH 做碱夺去 N 上 H 质子后，用 C