制药工艺课程设计.doc

概述 依托西布(Etoricoxib)，又名Arcoxia，MK 0663，化学名为5-氯-6-甲基-3-[4-(甲磺酰基)苯基]-[2,3]-双吡啶；其英文化学名为5-chloro-6-methyl-3-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-[2,3]-bipyridine. 依托西布(Etoricoxib) [开发单位] 美国Merck Sharp Dohme [首次上市时间和国家] 2002年6月， 美国 [性状] 白色固体 [药理作用] 用于治疗炎症的非甾体抗炎药通过抑制cox起作用，它是由花生四烯酸生物合成前列腺素类，前列腺环素类，及血栓素类过程中的第一个酶．主要的cox的同功酶，cox-1，作为基本酶被表达，它的存在与胃肠道内环境的稳定性有关。另一种诱生型的cox的同功酶cox-2也在炎症组织中表达。选择性的抑制cox-2可以很大地改善药物的副作用，包括长期使用传统的非甾体类抗炎药引起的胃溃疡等。5-氯-6-甲基-3-[4-(甲磺酰基)苯基]-[2,3]-双吡啶是特效的cox-2抑制剂，与传统的非甾体类抗炎药相比对胃肠道更安全。[适应症] 缓解骨关节炎和类风湿性关节炎的症状，治疗痛风性关节炎，缓解慢性肌肉骨骼痛(包括下腰痛)，缓解与牙齿手术有关的急性疼痛，以及治疗原发性痛经 合成路线及评价 依托西布的合成方法主要有以下几种： 1．路线一 1.1 2-氯-1，3-双(二甲胺基)三次甲基六氟磷酸2)的制备 将氯乙酰氯50℃时加入DMF中，将混合物加热到70℃得到透明黄色的溶液。将POCl3以5mL/h的速度加入，保持温度在70℃，混合物加热3小时。尔后冷却。温度小于10℃下1小时内将反应混合物与5N NaOH同时加入60％六氟磷酸与5N NaOH的水溶液中将反应瓶用DMF冲洗，然后用其猝灭混合物。混合物熟化1小时，过滤，水洗粗品。粗品用水和2-丙醇加热到70℃重结晶冷却到0℃，过滤，干燥，得无色或淡黄色固体(78%)。 1.2(6异丙基氯化镁甲基-3-吡啶基)-N-甲基-N-甲氧基甲酰胺3)的制备 低于-7℃温度下在甲苯中加入1.6当量的N,O-二甲基羟胺，再加入1.4当量的异丙基氯化镁。出现副产物是因为异丙基氯化镁加入进吡啶酯，否则Weinreb酰胺(3)产率将减少到小于0.1％，用甲苯代替THF有利于分离过程中的提取，并允许全过程都引入此方法。反应有1当量10％的水制备的乙酸猝灭，因为乙酸可以提供一个极好的提取镁盐的系统——Mg(OAc)2为易溶盐，而(NH4)MgCl3为微溶盐。猝灭的pH值为弱酸性，并避免Mg(OH)2的沉淀用改进的工艺可得到产率95%质量分数为25％的Weinreb酰胺溶液。 1.3 1-(6-甲基-3-吡啶基)-2-[4-(甲硫基)苯基]-乙基酮4)的制备 在镁的甲苯(4L)混悬液中加入4-甲硫基-苄氯的THF溶液温度低于36℃，将格氏溶液转移至Weinreb酰胺的甲苯(1.7L)中，保持温度低于10℃。混合物熟化1h，然后加入水制乙酸(50wt%)猝灭，甲苯与水层分离，将水层用甲苯(X2)提取，形成黄色固体，用乙酸异丙酯/庚烷重结晶，得白色固体80％的分离产率。Mp.111-113℃。 1.4 1-(6-甲基-3-吡啶基-2-[4-(甲磺酰基)苯基]-乙基酮5)的制备 55下在4及硫酸的甲醇溶液中加入Na2WO4的水溶液。2h内加入30%aq的过氧化氢，0.5h内加入水。将混合物冷却，产物过滤分离，水洗，干燥，得白色固体分离产率89％。 1.5 5-氯-3-(4-甲磺酰苯基) -6’ -甲基[2,3’] -双吡啶1)的制备 0℃时在2的无水THF混悬液中逐滴加入20wt%t-BuOK的THF溶液室温下搅拌黄色悬浮液45min将六氟磷酸盐加入，所得混合物室温下搅拌45min，在25－30及氮压下用滴管逐滴转移至乙酸及TFA的THF溶液中，混合物搅拌45min，将NH4OH加入，所得黑色溶液加热回流3h，冷却至室温，两相分离，减压，有机层聚集，以乙酸乙酯/己烷为流动相，二氧化硅凝胶柱色谱法分离。得为白色固体产率94％。H NMR (400 MHz CDCl3) 8.69 (d, 1H, J 2.3 Hz), 8.36 (t,1H, J 2.2 Hz), 7.88 (d, 2H, J 8.4 Hz), 7.72 (d, 1H, J 2.3Hz), 7.54 (dd, 1H, J1 8.0 Hz, J2 2.3 Hz), 7.38 (d, 2H, J 8.5Hz), 7.07 (d, 1H, J 8.0 Hz), 3.06 (s