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手性药物相互作用[发布时间： 2004年5月17日13:15:31 浏览次数： 68] 周权　姚彤炜　曾苏摘要　目的：阐明手性药物相互作用的概念及其研究的临床意义。方法：综述近几年手性药物相互作用的研究状况和研究方法。结果：一些消旋体药物的对映体与对映体、对映体与其它并用药物之间在药效学或药动学上发生了相互作用。其中有些手性相互作用在临床上被视为是有益的，有些则引起药物不良反应。遗传多态性和年龄相关性在手性相互作用中也有发生。结论：手性药物相互作用的研究能更深入地理解或积极地预期一些药物相互作用，为临床合理用药提供依据。关键词　对映体；相互作用；手性药物；立体选择性　　近年来，药物手性的临床意义已引起了人们的注意。手性药物的开发已成为国际热点。世界正在开发的1200种新药中有三分之一是手性药物。手性药物有的以消旋体(racemate)形式上市，有些以单一对映体(enantiomer)上市。在临床应用中必然涉及到相互作用的问题。由于没有认识到手性药物各对映体的药效学或药动学行为可能不同，所以以往相互作用的研究中常常将消旋体药物当作单一化合物来处理，由此得出的结论与疗效或不良反应的发生有时不一致，甚至会错误地指导临床用药。手性药物相互作用(chiral drug interaction)包括消旋体药物对映体之间的相互作用、对映体与其它并用药物的相互作用。研究相互作用中对映体处置过程的变化规律，从而深层次地认识一些药物相互作用的机制，或积极预期一些药物相互作用的发生，为临床合理用药提供依据。1　对映体-对映体相互作用1.1　药效学相互作用　　一些二氢吡啶类钙通道阻滞剂对映体之间有拮抗作用。Bay k8644系列的S-对映体对L型电压依赖性钙通道有强激动剂作用，而R-体是其竞争拮抗剂［1］。S-美沙酮能显著减弱其手性异构体的缩瞳作用和对呼吸的影响。拮抗作用的机制主要是竞争受体结合位置。　　对映体之间作用也有产生协同作用的，如茚达立酮类利尿药R-体有利尿活性和滞留尿酸的不良反应，而S-体有利尿酸尿作用，可拮抗R-体引起的不良反应。(-)/(+)的最佳配比为1∶4或1∶8。这个例子说明若一对映体能增加另一对映体的治疗效率，可以考虑将两者混合使用，但两者的配比应最佳化［2］。另一个对映体之间互补的例子是多巴酚丁胺，其左旋体为α受体激动剂，对β受体激动作用较轻微；而右旋体为β受体激动剂，对α受体激动作用较轻微。因此消旋体给药能增加心肌收缩力，但不加快心率和升高血压。1.2　药动学相互作用1.2.1　吸收　对映体的被动吸收无立体选择性，但如果有主动或受体中介过程存在，那将有利于某一对映体的吸收或两对映体吸收发生竞争。手性β-内酰胺类抗生素如头孢氨苄经双肽转运系统吸收D-对映体，而L-对映体则抑制D-对映体的吸收。也有文献报道(-)-特布他林对(+)-特布他林的吸收有影响。1.2.2　分布　主要机制是两对映体在血清白蛋白(HSA)或α-酸性糖蛋白(AGP)上的结合发生竞争。例如，在大鼠中布洛芬两对映体竞争同一结合部位。任一对映体与HSA的结合可被另一对映体所抑制［3］。R-布洛芬在人体内消旋化给药比单独给药时清除率高。羧苄西林各对映体在HSA的华法林结合位点上发生竞争［4］。(+)-R-普萘洛尔竞争性地取代活性体(-)-S-普萘洛尔，导致后者血浆蛋白结合率下降。在大鼠中的毒性研究发现，消旋体的毒性比单个对映体更强［5］。抗心律失常药丙吡胺的主要代谢产物N-去甲基丙吡胺的对映体能竞争性地取代母体药物对映体在酸性糖蛋白上的结合。在肾功能欠佳的患者中N-去甲基丙吡胺浓度较高，导致(+)-丙吡胺游离浓度增高而毒性增加［6］。1.2.3　代谢　Kroemer等［7］发现在人体R-普罗帕酮可减弱S-普罗帕酮的代谢清除。其机制可能是因为R-对映体竞争性地抑制它们共同的代谢酶CYP2D6。体外微粒体孵育实验也证明，R-体能竞争性地抑制S-体的代谢清除，且抑制常数小于S-体［8］。重要的是，S-体血浓的升高和β-阻滞系数间存在明显相关性。对映体间的相互作用可导致服用消旋普罗帕酮比等量S-体表现出更明显的β-受体阻滞作用。慢代谢型者体内普罗帕酮的浓度较高，β-受体阻滞作用较强。R-体对S-体的代谢清除抑制作用将使其β-受体阻滞性更明显，容易引起有关不良反应。　　Losigamone (LSG)为一新型抗癫痫药。(+)-LSG的代谢产物主要为M1而(-)-LSG的代谢产物为M3，M4，M5。(-)-LSG能显著地抑制M1的生成，提示两对映体之间有相互作用［9］。　　单独给药时，R-尼群地平与S-尼群地平的口服清除率分别为15.6，3.4L.min-1。消旋体给药时，R-体的口服清除率下降变为6.6L.min-1，而S-体口服清除率几