药代动力学重点分析.ppt

AUC* AUC AUC*+ AUC+ 四种AUC 6 人体药物代谢动力学总结 1 主要参数 血样 静注者报告 零时血药浓度 C0 ,V,Cl 非静注者报告 Cp,Tp,T1/2,Ke,Ka,Vd,Cl,AUC 符合二房室模型者,还应报告 T1/2α,T1/2β 尿样 24h 48h 内尿中原型药物排出累加曲线, 尿排总量及占给药总量的百分率 尿排率 . 2 药代动力学特征  房室模型 线性或非线性动力学 线性 T1/2基本相同,AUC Cmax 与剂量呈正比 非线性 大剂量时, T1/2明显延长 AUC Cmax 与剂量呈超比例增加 150 160 80 40 20 10 5 2.5 1.25 非线 性 线 性 ln C 限速消除 20mg/L /h 3 体内过程分析 吸收 AUC 反映吸收程度 Ka是吸收速率常数分布 Vd 是表观分布容积.有 L,L/L/kg两种表达 Vd 在0.1 L/kg 左右常说明药物主要在血中 Vd 1 L/kg 则说明该药有脏器浓集现象.消除 ke,β是消除速率常数 T1/2,T1/2β,Cl反映药物的消除速度, 尿排率 过大者,肾功能不佳时应注意减量或延时 过小者,提示代谢为主,肝功不佳时慎用 该药易出现药物相互干扰,联用时应注意.个体差异 AUC,Vd及T1/2的变异系数大于50%者, 临床用药时应注意剂量调控. 7 临床给药方案的制定 1 根据耐受性试验及临床适应症,确定给药剂量  2 根据药代动力学,确定用药间隔时间. 注意药效与血浓并不一定相平行  3 根据不良反应的种类,确定临床研究时重点 观察的项目和检测频率 4 根据不良反应及肾排率,确定入组标准,排除 标准,对肝,肾,心,血象等功能情况的限定 九 人体药动学研究中应注意的问题 1 注意饮食对试验的干扰 食物种类,炭酸,酸性或合醇饮料  2 注意环境对试验的干扰 剧烈活动,终日卧床,紧张,出汗,呕吐,腹泻  3 注意观察不良反应 药代动力学试验时, 应观察记录不良反应 4 耐受性试验与人体药代同步进行的问题 原则上应分别进行 在初步了解耐受性后,可在后续受试者同步 进行药代动力学试验. 四 动物药代 三 动物药代动力学 一 试验设计 1 动物种类 家犬为主,不用兔,可用大鼠2 剂量组 至少3个剂量,以便分析药代特征3 例数 每组 6-10 例,雌雄各半，同步试验.4 准备 前一周体验，驱虫，前12h禁食不禁水5 麻醉 最好不麻醉，必要时浅麻醉 6 给药 1 药液灌胃 先灌生理盐水10ml 犬 2ml 大鼠 再灌药液或混悬液40ml 犬 5ml 大鼠 再灌50ml 3ml 生理盐水.压管抽出.  2 药片灌胃 用血管钳送到咽后壁,再灌盐水.压管抽出.  3 静注 用下肢隐静脉 颈外静脉 可手术暴露. 个别情况可腹腔注射.不用皮下注射. 7 取血 预先制备肝素附壁管抗凝 总采血量不超过体重的1/100. 犬 颈外静脉,上腔静脉,舌下静脉 鼠 颈外静脉,尾静脉 允许减压加温 8 专人计时 先制表,处理后填入操作人姓名9 编号 编好取用,专人发管收管 药名,剂量号,动物号, 周期号 ,时间序号 如 A3-2-1-5,B6-13-2-5等 10 血样点 血样一般不少于10点,每段3-4点. 初试 2 例, 静注者取零时血药浓度 C0 二 报告内容 1 药代特征及药代参数:与人体药代相同  对水溶性药物提供绝对生物利用度 口服吸收率 F AUCNV / AUCIV2 组织分布 12 种脏器组织的3个时相的药浓3 血浆蛋白结合率 3个浓度,重复3次4 排泄试验 测3个时相的尿,粪.胆汁中药浓 每个时间点,用5头动物的数据 由肾排泄者算肾排量,肾排速率 5 活性代谢物及其药代 创新药加做 6 对药酶的影响 创新药加做 结束，谢谢 ！孙瑞元241001 安徽 芜湖 皖南医学院电话: 座机电话号码Email: editorys @ http://www.DrugC * * * * * * * * * * * * 新药药代动力学中的若干问题 孙 瑞 元241001 安徽 芜湖 皖南医学院 座机电话号码 一 新药药代学的现行规定 1 动物药代 化学药,生物药: 资料27 1类全新: 单次 3个剂量 ,多次,口服者加食物影响. CT曲线, 药代特征,药代参数, 组织分布,血浆蛋白结合. 消除 尿,粪,胆 ,结构转化,药酶影响. 4类改根: 单次为主. 2类新途,5类改根 第