Bruton蛋白激酶_Btk_的结构与功能.docxVIP

《上海免疫学杂志 》 1 9 9 8 年第 18 卷第 6 期· 3 2 5 .中青年学者论坛B r u t o n 蛋 白激酶( B t k )的结构与功能药立波第四军医大学生物化学 与分子生物学教研室 西安 71 0 0 3 21 9 9 3 年 . 英 国伦敦 大学 的人类基因组 计划研究 组和美国加州大学洛杉机分校分 子生物学研究 所的 两组人员经过数年努 力 , 分别克隆了 Br ut on 综合征 一 X 染色 体连 锁遗 传 性低 y 球 蛋白血症 ( X 一 lin ek da g a m m a g l o b u l i n e m ia,X IJ A )的致病基 因[ , · 2〕。 序fIJ分析结 果证 明该基 因编码一种 新的 蛋白酪氨 酸激。 同年 , 美国拉霍亚免疫学与变态反应研究所 川上敏明研 究组 ( 本文作者与该实验 室有长期合作关系 ) 从小 鼠肥大细胞克隆了同一基 因3[] 。 由于在 x L A 病 人存在着不同形式 的 Bt k 基因突变 , 因此将这一新的蛋 白激酶称为 B t k( B r u t o n ` 5r y r o s i n ek in a s e ) 。 由B tk 是第一个被发现的与人类遗传病直接相关的白酪氨酸激酶 , 对于理 解 B 细胞发育及 信号转导 过程提供 了新的线索和模型系统 , 因而迅速成为细 胞信号转导领域中的研究热点 . 目前 , 对于 Bt k 的结 构及其功能 已有了一定程度的了解 , 本文就有关研 究作一简介 。tB k 的 结构与分析蛋白酪氨 酸 激 酶 Bt k 的基本结 构 如 图 1 所 示川 。 Bt k 不含有受体型蛋白酪氨酸激酶所有的疏P HT H水性跨膜 区 , 因此 属于非受体型蛋白酪氨酸激酶 . 从图中可见 , Bt k 与 已知的 rS c 家族蛋 白酪氨酸 激酶有 许多相 似之 处 , 它们都含有 催化结构 域 k( in a es d o m a in ) , 亦称 s H I ( s r 。 h o m o 一o g y l ) 结构域 . 另外 , Bt k 还存在一 个 S H Z 结构域和一 个 S H 3 结构 域。 Bt k 与 rS 。 家族亦存在许多不同之处 , 它们包括 : ① B kt 的 C 末端 缺乏具有 负调 节作 用的酪 氨 酸残 基 , 即 rS c 中的第 5 27 位的酪氨酸 , 当这一酪氨酸被磷酸化时 , 可 以导致激酶活性下降 ; ②在 tB k 的 N端缺乏 cS r 中存在的甘氨酸残基 , 因 此不能依靠豆 寇酞化定位于膜的内侧 ; ③ Bt k 中存在着两个特殊的 区域 、 都位于 其 N 端 。 一 个称为 p H ( p le e k s t r i n h o m lo o yg ) 结构域 , p H 结构 域的下游还有一 个 T H( T e e h o m o lo g y ) 结构域. 这两个结构域 对于 B t k 的 功能都是十分重要的。tk 在染色 体的定位为 X q 12 . 5 一X q 2 2 。 基因组长 73 . ks b . 含 91 个外显子 . 编码 6 95 个氨基酸 ,并构成上述 5 个结构域。 B t k 与 I t k 、 T e e l l 、 B m x 和 T m K 共 同组成了蛋白酪氨酸激酶的 T ce 家族 。 tB k 主要表达于 B 细胞 、 肥大细胞和髓样细胞田 , 而与B ht相对应的 I tk 主要表达于 T 细胞和肥大细胞。S H 3S H Zk l n a 6 .d o m 一 1.Bt krS c图 1B t k 与 S r 。 蛋 白结构比较2B t k 与 B 细胞的 .对于该病与 Btk 突变的关 系必然首 先成为研究热点。由于 B kt首先是在研究 X L A 致病基因时发现B r u t o n 综合征是 1 9 5 2 年 由 B r u t o n 博士首先作3 2 6 ·诊断并命名的第一个体液免疫缺陷病 . 发病者均为男性 , 主要表现为外周血中成熟 B 细胞明显减少 , 血清中仅有很 少或几乎检测不到 的免疫球蛋 白. 在这些病人 , Pr e B 的发育并未受阻 , 其骨髓中的 Pr e -细胞数 目正常。 因 此 , 这些病人的 B 细 胞减少是由细胞分化受阻 . 这些病人 常在幼年反复发生严重 的细菌感染 , 需终生静脉输入抗体进行治疗 .X L A 是单基因 遗传性 疾病 。 tB k 被确定为该病致病基 因后 , 人们对各 X L A 家系中的 tB k 突变进行了广 泛分析 . 一个 由欧美 61 个医 院和研 究机 构组成的庞大的国际合作研究组于