李焕德老师PKPD_培训课件.ppt

* 我们可以看到，随着琼脂平板中药物浓度增加, 平板中恢复生长的菌落数均出现两次明显下。第一次下降发生在MIC 时, 归因于大量野生型敏感性细菌的生长被抑制或杀灭;之后是一个相对稳定的平台期, 此期生长的是选择出的耐药突变菌株( 第一步突变菌) ; 随着药物浓度进一步增加, 菌落数出现第二次明显下降, 直到浓度增高至某一限度时琼脂中没有菌落生长, 该浓度即是能阻断最不敏感的、一步突变菌株生长的浓度(MPC) 基于MPC的PKPD参数是近年来研究的一个新方向。 * 基于此点，目前指南要求万古霉素的谷浓度应由之前的5－10提高到10－20。 * 一般认为氟喹诺酮类与氨基糖苷类的AUC0-24/MIC＞100　　Cmax/MIC＞8 * 接下来我们来看看具体药物根据pkpd参数的优化给药方案研究 肺炎链球菌对阿莫西林的敏感性折点：敏感≤2　中介4　耐药≥8 肾功能正常的成年人，口服阿莫西林，按生物利用度80%计算，达坪后的血药浓度。 * 目前CLSI中美洛培南对铜绿的敏感性折点为：敏感≤2，中介4，耐药≥8 * 正是基于此点，目前专家推荐：对于碳青霉素烯类耐药的铜绿和不动，可能的替代用药方案:美洛培南1g或2g　q8h持续静滴3h * * 在早期进行的较大规模临床研究中（313例患者，结果发表在JAMA，)，发现不管是对于泌尿系统的感染还是肺部和皮肤软组织的感染，左氧的Cmax/MIC与细菌的清除、临床的治疗反应均有明显的相关性，Cmax/MIC≥12.2组的临床治疗率和细菌清除率均明显高于Cmax/MIC＜12.2组。AUC0-24与Cmax/MIC具有显著的相关性（r=0.942)。从这个结果来分析，左氧一天给药一次的方案更合理。之后的所有研究均是基于500mg qd给药方案之上。 * * 国内多中心的研究结果　建立了患者的群体药代动力学模型，再根据该模型计算不同肾功能患者的峰浓度及AUC24。再根据细菌的mic值计算pkpd参数，并同时评价临床疗效和不良反应。该研究共发表两篇文献。 * 目前，在国内，左氧500mg qd的给药方案正逐渐成为临床上该药的一个标准化给药方案。 * 为了达到理想的PK/PD指标，对于铜绿假感染的医院获得性肺炎，美国胸科协会公布的医院获得性肺炎诊治指南中指出对于肾功能正常的成年人，左氧的给药方案为750mg qd。 * * 从药物浓度与抗菌疗效的角度来分析，一个抗菌谱适合的抗菌药物治疗失败的原因主要是两个方面。考虑到MPCMIC，且MPC与细菌耐药更相关，从阻断耐药菌株的角度出发，基于mpc的PKPD参数更合理 * 从图中可以看出，当药物浓度达到AUC/MIC的理想指标时，仍有大量筛选出的突变耐药菌（特别是对于铜绿），但如果达到AUC/MPC的理想指标时，则没有突变耐药株的生长。现认为氟喹诺酮类的AUC/MPC达到20－70时可抑制细菌产生耐药。 A:左氧的浓度与AUC B :给药后不同时间内总菌落计数　　C：耐药株的计数 * 老鼠模型肺中耐药菌的菌落计数与TMPC、TMSW、及TMPC/TMSW的关系 * * * * * 四.PK/PD参数与抗菌药物优化给药 与静滴30分钟给药方案相比延长静滴时间（3h）可明显提高给药间隔内血药浓度大于MIC的时间 ------Antimicrob Agents Chemother.2005,49(4),1337-1339 美洛培南不同给药方案与TMIC 四.PK/PD参数与抗菌药物优化给药 美洛培南抗铜绿时的不同给药方案与TMIC ---Antimicrob Agents Chemother.2005,49(4),1337-1339 四.PK/PD参数与抗菌药物优化给药 -------N Engl J Med. 2010 ;362(19):1804-13 持续静滴组 （n=41) 间歇给药组 （n=38) P 14天死亡率 12.2% 31.6% 0.04 住院时间(d) 21(3～98) 38(6～131) 0.02 哌拉西林/他唑巴坦不同给药方案下抗铜绿感染的疗效 持续静滴: 3.375 q8h 4h滴注　　　 间歇给药：3.375 q6h 30分钟滴注 在APACHII评分＞17的患者中，持续静滴组的14天死亡率及住院时间均明显低于间歇静滴组 Clin Infect Dis. 2007 ;44(3):357-63. 四.PK/PD参数与抗菌药物优化给药 四.PK/PD参数与抗菌药物优化给药 Clin Infect Dis. 2007 ;44(3):357-63. 哌拉西林/他唑巴坦不同给药方案下抗铜绿感染的疗效 3.375g q8h 静滴4小时方案可获得理想的TMIC 3.浓度依赖型抗菌药物的优化给药 四.PK/PD参数与抗