05-拟胆碱药汇编.ppt

外周神经系统 乙酰胆碱的作用 （Acetylcholine，ACh） 化学递质 躯体神经 交感神经节前神经元 和全部副交感神经 乙酰胆碱 的 生物合成 在突触前神经细胞内 乙酰胆碱的失活 被乙酰胆碱酯酶催化 水解为胆碱和乙酸而失活 胆碱受体的作用机理 胆碱能神经系统用药分类 拟胆碱药 抗胆碱药 作用于 胆碱受体 乙酰胆碱酯酶 胆碱受体分类 M-胆碱受体 N-胆碱受体 研究 工具 毒蕈碱（Muscarine） 烟碱（Nicotine） M-胆碱受体 毒蕈碱型受体 对毒蕈碱（Muscarine）较为敏感 N-胆碱受体 烟碱型胆碱受体 对烟碱（Nicotine）比较敏感 一、胆碱受体激动剂 乙酰胆碱的靶点是胆碱受体 M- 和 N- 产生M样作用及N样作用 主要学习内容 氯贝胆碱 溴新斯的明 氯贝胆碱 　Bethanechol Chloride 结构和化学名 （±）-氯化N，N，N-三甲基-2-氨基甲酰氧基-1-丙铵 2-[(Aminocarbonyl) oxy]-N,N,N-trimethyl-1-propanaminium chloride 发现 先导物 乙酰胆碱 乙酰胆碱无临床实用价值 具有十分重要的生理作用 选择性不高 极易被水解 在胃部 酸 水解 在血液 化学或胆碱酯酶 水解 对乙酰胆碱进行结构改造 目标 性质较稳定 较高选择性 Bethanechol是成功实例 乙酰胆碱分子三个部分 季铵基、亚乙基桥、乙酰氧基 Bethanechol Chloride是三个结构部分的最佳组合 拟胆碱药物的构效关系 “五原子规则” 活性随链长度增加而迅速下降 在季铵氮和乙酰基末端氢间，不超过五个原子才能获得最大拟胆碱活性 （H－C－C－O－C－C－N） 乙酰氧基部分 当乙酰基为丙酰和丁酰基等取代时，活性下降 抗胆碱作用 当乙酰基上氢原子被芳环或较基团取代后 增加稳定性和作用时间 以不易水解的基团取代乙酰氧基 酯基的快速水解是作用短暂和不稳定因素 氨甲酰基的作用 羰基碳的亲电性较乙酰基为低 不易被化学和酶促水解。 由于氮上孤电子对的参与 氯贝胆碱作用 M胆碱受体激动剂 对胃肠道和膀胱平滑肌的选择性较高 对心血管系统的作用几无影响 作用较乙酰胆碱长 不易被胆碱酯酶水解 用途 手术后腹气胀 尿潴留 其他原因所致的胃肠道或膀胱功能异常 常见的胆碱受体激动剂 研究热点 治疗阿尔茨海默病 （Alzheimer’s disease，AD） 其它认知障碍疾病的药物 选择性中枢拟胆碱药较有前途 二、乙酰胆碱酯酶抑制剂 抑制AChE将导致乙酰胆碱的积聚，延长并增强乙酰胆碱的作用 溴新斯的明 Neostigmine Bromide 结构和化学名 溴化N，N，N-三甲基-3-[（二甲氨基）甲酰氧基]苯铵 3-[[(Dimethylamino) carbonyl]oxy]-N,N,N-trimethylbenzenaminium bromide 结构特点 三部分组成 发展 对毒扁豆碱的结构简化 毒扁豆碱（Physostigmine） 西非洲出产的毒扁豆中生物碱 临床上第一个抗胆碱酯酶药 在眼科使用多年，治 青光眼 但因作用选择性低，毒性较大，现已少用 易穿过血脑屏障，发挥中枢拟胆碱作用 不具季铵离子，脂溶性较大 急诊时用作中枢抗胆碱药中毒的解毒剂 吸收与代谢 口服后在肠内部分被破坏 口服剂量远大于注射剂量 口服后尿液内无原型药物排出，两个代谢物 乙酰胆碱与酯酶结合图 胆碱酯酶水解乙酰胆碱的过程 酶的复能 AChE处于酰化态 无活性 乙酰化酶B 可迅速经水解重新产生原来的活性AChE和乙酸 开发抗胆碱酯酶药具有重要意义 可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂 酰化酶虽经较长时间但仍可水解使酶复能 临床使用的抗胆碱酯酶药 不可逆胆碱酯酶抑制剂 酰化酶水解过程非常缓慢 在相当长时间内造成AChE的全部抑制 有机磷毒剂， 使体内乙酰胆碱浓度长时间异常增高，引起支气管收缩，继之惊厥，最终导致死亡 多用作杀虫剂和战争毒剂 军用毒气 塔崩 Neostigmine作用特点 AChE结合后，形成二甲氨基甲酰化酶C 由于氮上孤电子对，复能需要几分钟 乙酰化酶的水解只需要几十毫秒 导致乙酰胆碱的积聚，延长并增强了乙酰胆碱的作用 新型抗胆碱酯酶药 可逆性AChE抑制剂 在一段时间内占据了酶的活性部位使之不能催化乙酰胆碱的水解 非经典的抗胆碱酯酶药 治疗和减轻阿尔茨海默病的某些症状 新AChE抑制剂--抗老年痴呆药 主要学习内容 重点药物 氯贝胆碱 溴新斯的明 胆碱酯酶抑制剂 复能、可逆和非可逆 抗老年痴呆药 谢谢 卡巴胆碱 毛果芸香碱 毒蕈碱 醋克利定 呫诺美林 间接拟胆