功能小分子修饰的光敏剂合成及其靶向抗癌活性研究.docVIP

上世纪70年代，Dr. Dougherty通过重新发现卟啉基并将引入临床，使光动力治疗肿瘤方法广为人知。氟硼二吡咯由于高摩尔消光系数，光稳定性好、理想的单线态氧量子产率、暗毒性低及结构较易修饰等优点，具有潜在应用价值的第二代抗癌光敏剂。近年来，设计并合成具有肿瘤靶向功能的第三代光敏剂光动力治疗研究的热点具有更高的选择性，能够特异靶向到肿瘤组织而使其在正常细胞中极少，从而提高了光动力活性并减少了对正常组织的损伤。?M。 第三章合成并表征了两个分子靶向药物埃罗替尼-氟硼二吡咯类轭合物光敏剂，其光物理光化学性质及其细胞毒性实验同样被探讨。竞争摄取实验证明埃罗替尼的引入增加恶性肿瘤细胞对光敏剂的靶向摄取。亚细胞定位实验说明引入埃罗替尼的化合物3.7b、3.7c定位于溶酶体中，而在线粒体中分布很少随着科技的发展和人类生活水平的提高，一般的疾病已经逐渐为人类所控制并且治愈率较高，但癌症（恶性肿瘤）一直是困扰人类健康、严重威胁人类生命的主要疾病之一。据世界卫生组织WHO) 统计，在过去20年，全世界每年有1000多万人患上癌症，而死于癌症人数达600万之多，占全球死亡人数的12%。到2030年，全球癌症患者人数将比现在多2200万人。在我国，每年新增癌症患者220万，死亡160万，平均每1分钟就有3人死于癌症，每4-5个死亡者中就有1人死于癌症，癌症已成为我国头号杀手。光动力治疗Photodynamic therapy, PDT) 是一种正在发展中的治疗恶性肿瘤的新型疗法[1-3]。自上世纪70年代问世至今，PDT在临床癌症治疗中已取得了令人瞩目的成就，成为肿瘤防治研究中的一个十分活跃的领域。很多国家都开展了肿瘤PDT的研究，并使成千上万的癌症患者受惠于这一疗法。近年来美国、日本、荷兰和加拿大等国的卫生部门已相继确认了这一肿瘤新疗法的合法性。 早在几千年前，古人就知道光线具有治疗作用[4-5]。190年，Finsen因“光疗”这一利用光治疗疾病的成就而荣获诺贝尔奖[5]。将光敏物质联合光照来治疗疾病，恐怕要归功于Raab，在他还是一名医学生的时候，偶然中发现放在荧光染料中培养的草虫经强光照射而死亡[6]。Raab和他的老师Jesionek教授等发现，吖啶染料是一种光敏物质[7]。他们首创了光动力反应一词来解释这一现象，并在20世纪初将引入临床治疗皮肤肿瘤获得良好效果[8-9]。可惜这项发现没有引起人们的注意，此后长达数十年间，尽管也不时有人报过发现新的光敏物质和临床疗效，却仍然罕有人问津。上世纪，光敏剂有过一些临床进展[10]，但直到，Dr. Dougherty[11]通过系统的研究，重新发现并将卟啉基引入了临床，才PDT广为人知。与前人不同，他研发了光敏剂商品，并成功地通过了多中心的临床试验，终于在世界范围内获得了政府的批准和保险公司认可。由于这些贡献，Dr. DoughertyPDT之父，尽管其他许多杰出人士也曾为此作出过许多贡献[12]。 [13]：1) 肿瘤组织中的肿瘤细胞对光敏剂进行选择性摄取；2) 用特定波长的光激发光敏剂产生包括单线态氧 (singlet oxygen, 1O2) 在内的各种活性氧分子 (reactive oxygen species, ROS)；3) 活性氧分子能够在光敏剂富集的局部范围造成肿瘤细胞的损伤；4) 除了光敏剂产生的活性氧分子直接对肿瘤细胞进行杀伤之外，在体内，光敏剂还能发生多因子的影响，如：封闭血管系统、迅速增加与激活免疫系统等效应。 与手术、化疗、放疗等常规治疗手段相比，光动力治疗具有许多重要的优点：1) 非入侵性和很好的选择性；光动力疗法是通过光照激发光化学反应进行治疗，仅在光照范围内有效，因此对光照范围外的正常组织与细胞几乎无损伤。2) 毒副所用小；进入组织的光动力药物，只有达到一定浓度并受到足量光辐射，才会引发光毒反应杀伤肿瘤细胞。人体未受到光辐照的部分，并不产生光毒反应，故体内造血功能、免疫功能、各脏器功能均不会受到影响。因此没有放疗、化疗的严重毒性反应。3) 微创性；借助光纤、内窥镜、彩色B超和其他介入技术，可将激光引导到病变组织进行治疗，避免了开胸、开腹手术造成的创伤和痛苦。4)可协同其他治疗方法同时治疗。5) 可重复治疗；由于光敏剂本身无毒性，肿瘤细胞对光敏剂没有耐药性，因此光动力疗法可重复使用。 现今临床上的PDT是由光敏剂、光源和氧构成的[14]。当特定波长的光激发光敏剂 (photosensitizer，PS-2所示[15]。 基态的光敏剂 (PS1) 受到特定波长的光照激发后，跃迁至激发单线态 (PS1*)。激发单线态光敏剂极不稳定，其能量可由辐射与非辐射两种方式释放。其中辐射能量发出的荧光常应用于肿瘤细胞检测与定位。一部分激发单线态光敏剂经系间窜越 (intersy