第二章化学结构与药理活性.ppt

细胞膜的结构 （三）Hansch方程的导出 可用计算机采用适当的程序进行计算，计算单参数或两个以上的多参数的各种组合与生物活性的相关关系时，可采用所有组合的多元回归分析法进行计算。 得到Hansch方程：BE= k1lgP+k2σ+k3Es+k4 或BE= k1(lgP)2+k2lgP+k3σ+k4Es+k5 选用相关系数r最大，标准差s最小的方程，对各个方程式均应以F值检验其显著性，F值大于临界F值时，参数的影响才是显著的。参与回归的参数与化合物数目之比不应少于1：5。 萘啶酸 1962年，发现萘啶酸对大多数革兰氏阴性菌有抗菌作用，而对革兰氏阳性菌和绿脓杆菌几乎无活性。 日本的右贺弘等利用喹啉酮酸为母体 考察R５~R8不同情况，并以对大肠杆菌NIHJJC-2的最低抑制浓度（MIC）作为QSAR分析中的活性参数。 第一步分析：考查R6取代情况 确定R1=Et, 考察R6的变化对生物活性的影响,合成化合物共8个(H,F,Cl,Br,I,Me,OCH3,NO2),得方程： log1/MIC=-3.318Es(6) 2-4.371Es(6) +3.924 n=8; r=0.989; s=0.108; F=112.29; [Es(6)]0=-0.66 其中Es(6)表示6位取代基的立体参数。 方程式表明R6对活性影响主要是立体效应。 [Es(6)]0=-0.66说明取代基最佳选择应在F与Cl之间，从合成难易考虑选定R6=F。 第二步分析:考察R8取代情况 确定R1=Et，考察R8的效应，合成7个衍生物(R8 = H,F,Cl,Me,OCH3,Et,OEt)，得方程： 　log1/MIC=-1.02B4(8) 2 +3.73B4(8) ＋1.30 n=7; r=0.978; s=0.221; F=44.05 其中B４是Sterimol的分子体积参数。 表明R8对活性的影响是立体效应，抛物线的相关最适值[B4(8)]0=1.83 ，定位在R8=Cl。 第三步分析：考察R7的影响 确定R1=Et，考察R7的影响，R7= H，NO2，Ac，Cl，Me，NMe2，哌嗪，在所得到的8个衍生物中，虽然R7引入取代基可使活性增加10~30倍，却未能获得显著的相关方程。 第四步分析：综合考查R6，7，8 综合研究6、7、8位取代基的影响，并引入指示变量I，当R7有取代时，I=1，得方程： log1/MIC=-3.24 [Es(6)]2-4.21Es(6) +1.36I- 　　　　　　1.02B4(8)2+ 3.79B4(8)+1.25 n=21; r=0.978; s=0.205; F=67.50 最适条件为：Es=-0.65;B4(8)=1.84,I=1 R7位置若有取代比无取代基活性可增加20倍。 6，7，8位综合分析，预示最适取代log1/MIC可达7.45；而单取代最高活性仅为5左右，活性可增加200倍以上。 第五步分析： R7的影响 确定R6=F,R1=Et,进一步研究R7位置的影响,合成了7位有不同取代基的衍生物22个(如Cl, Me, NMe2及杂环基团如取代的哌嗪、吡啶基等),得方程: log1/MIC=-0.24π(7)2-0.68π(7) –0.71I+5.99 n=22; r=0.943; s=0.242; F=47.97 I为指示变量，当取代基中有NCO结构时，I=1，式中I的系数为负值，说明这种结构对活性不利。 活性与R7的疏水性成抛物线型，疏水常数的最适值 [π(7)]0=-1.38。 R7= （π=-1.74） R7= （π=-1.24） 在两者之间选择可获最佳取代。 第六步分析：R1的影响 由于上述五步均在R1=Et情况下获得,为考察R1效应,在R6=F、R7=哌嗪情况下,共合成8个衍生物(Et,OMe,-CH=CH2,-CH2CH2 F,-CH2CHF2等),得方程： log1/MIC=-0.49L(1)2+4.10L(1)+2.00 n=8; r=0.955; s=0.126; F=25.78; L(1)是Sterimol长度参数，最适值L (1) 0 =4.17，恰好与乙基相符（L=4.11）。 综合以上六步QSAR分析 最佳选择应为R1=Et R6=F或Cl R7= R8=Cl或Me 诺氟沙星的发现 由QSAR获得了以上信息后，研究者注意到对不同细菌感染的实际抗菌作用、毒性和合成难易，选择了诺氟沙星。 诺氟沙星lg1/MIC预计为