肝性骨病的发病机制及诊疗进展.docVIP

肝性骨病的发病机制及诊疗进展 中华肝脏病学杂志?2014-03-04?发表评论?分享慢性肝脏疾病（CLD）患者中出现骨矿物质密度（BMD）整体改变的一种代谢性骨骼疾病，称为肝性骨病（HO），表现为骨软化症和骨质疏松症，是CLD患者常见而又经常被忽视的并发症。 HO可严重影响患者的生活质量和长期预后。现通过对HO病因及发病机制、诊断、治疗、预防等方面的研究进展进行综述，以期增加临床医生对HO的认识，达到预防HO发生，减少骨折风险，提高患者生活质量的目的。 一、病因及发病机制 HO的病因是多因素的，根据基础肝脏疾病的不同其病因和严重程度也不同，HO在CLD患者中的发病率约为20%~50%，可发生于慢性胆汁淤积性肝病、慢性病毒性肝炎和肝硬化、酒精性肝病、血色病、肝脏良恶性肿瘤及肝移植等患者中。其中慢性胆汁淤积性肝病、慢性病毒性肝炎和病毒性肝硬化的平均患病率约为13%-60%、20%和55%，酒精性肝病与骨质疏松的关系尚不十分明确。 CLD患者骨质疏松症的发病机制尚未完全清楚。正常的骨代谢是骨组织不断进行改建活动的一个复杂过程，主要包括破骨细胞介导的骨吸收和成骨细胞介导的骨形成。 在骨代谢过程中，每天都有一定量的骨组织被重吸收，又有相当数量的骨组织合成，两者保持动态的平衡。当骨吸收增加或骨形成减少，则可引起骨质的丢失和骨质疏松症。所有可导致破骨细胞活性增加或成骨细胞功能受损的因素均可引起骨质疏松。HO的发生大多数被认为是由于成骨细胞功能受损，导致骨形成率降低。以下原因可能增加HO的发生。 性别和激素： 睾酮与成骨细胞表面的睾酮受体结合，参与成骨细胞增生、生长因子及骨基质蛋白形成等一系列代谢过程，对正常骨生长、代谢、骨量维持起到重要的调节作用。 男性CLD患者由于雌激素的灭活能力下降及雄激素转化为雌激素能力增加，使血中雌激素水平相对升髙，后者通过反馈作用抑制下丘脑-垂体性腺轴导致促性腺激素和促肾上腺皮质激素分泌减少，最终导致性腺功能低下，睾酮水平下降。 女性CLD患者除促卵泡成熟素和促黄体生成素水平显着降低外，睾酮水平比男性降低更明显t51。睾酮水平低下使成骨细胞功能受损，引起骨质流失。 CLD患者自身雌激素高于雄激素，但明显低于正常水平。雌激素对骨代谢的作用主要表现为抑制破骨细胞活性，减少骨吸收。低水平的雌激素使破骨细胞活性增加，引起骨转化降低，骨形成减少，特别是女性CLD患者绝经后会加速骨质流失。 遗传因素： 已经有研究证明某些基因的遗传多态性可促使慢性胆汁淤积性肝病患者发展为骨质疏松症，包括I型胶原蛋白《1基因，维生素D受体和雌激素受体基因，低密度脂蛋白受体结合蛋白5基因，胰岛素样生长因子基因等，但基因多态性尚未证明与具体骨折风险的增加相关。 细胞因子： CLD患者血清中细胞因子水平增加也会引起HO。酒精性肝炎和肝硬化组与其年龄匹配的对照组相比，血清白细胞介素-I、白细胞介素-6和肿瘤坏死因子-α的水平较髙，后者是强大的骨吸收刺激因子，并可直接抑制成骨细胞功能且增加其他细胞因子的形成，并可刺激培养的成骨细胞合成RNA和前列腺素E2，抑制胶原和骨钙素的合成以及1,25（OH）维生素D3刺激的碱性磷酸酶活性。但也有报道认为细胞因子不是引起HO的直接原因。 维生素K缺乏： 除肠道细菌合成的维生素K外，脂溶性维生素K的吸收需要胆汁协助。由于CLD患者肝细胞功能受损，胆汁合成减少，肠道菌群失调，导致维生素K合成和吸收减少。 除参与凝血外，维生素K的重要功能之一是成骨细胞合成骨钙素~骨软骨蛋白的一个重要辅助因子β。骨钙素是骨组织中3种维生素K依赖蛋白之I具有调节破骨细胞活性，偶联骨吸收和骨形成的作用。维生素K还可通过调节钙代谢影响骨代谢，可抑制成骨细胞凋亡和破骨细胞活性。因此当维生素K缺乏时，骨钙素活性下降，破骨细胞活性增加，骨形成减少。 钙和维生素D代谢异常： 维生素D3可促进小肠黏腆和肾小管上皮细胞对韩、磷的重吸收，并能通过增加破骨细胞的数量使钙、磷释放人血，使血钙升高。 CLD患者体内25~OH-D3水平降低，使血钙降低，继发性甲状旁腺功能亢进’增加骨转换并加快骨量丢失。引起CLD患者维生素D缺乏的主要因素是有限的紫外线照射和营养不良或肠道吸收不良。然而，在慢性胆汁淤积性肝病患者中骨质疏松和维生素D7JC平减少之间并没有显著的联系。 高胆红素血症： 动物实验证明非结合型胆红素的增加会损害成骨细胞的功能，这种作用是剂量依赖性且是可逆的。 临床研究结果显示，血淸胆红素水平与骨破坏之间呈正相关，即原发性胆汁性肝硬化和原发性硬化性胆管炎患者中骨质疏松与黄疽以同样的速度进展。但也有认为髙胆红素血症不是慢性肝病患者骨密度改变的主要因素，两者关系还有待研究。 核因子KB： 核因子KB受体活化因子配体和骨保护素（RANKL/0PG）系统通过调节破骨细胞