药物QT间期延长潜在作用非临床研究技术指导原则.doc

药物QT间期延长潜在作用非临床研究技术指导原则 概述 心电图（ECG）中QT间期（从QRS波群开始到T波结束）反映心室去极化和复极化所需的时间。当心室复极化延迟和QT间期延长，尤其伴有其他风险因素（如低血钾、结构性心脏病、心动过缓）时，患者发生室性快速心律失常的风险增加，包括尖端扭转型室性心动过速（torsade de pointes，TdP）。 本指导原则主要是关于评价受试物延迟心室复极化潜在作用的非临床研究策略，以及对非临床研究信息的分析和综合风险性评估。QT间期研究结果可以和其他信息一起，用来阐明药物作用机制，以及对人体的延迟心室复极化和延长QT间期的风险评估。 本指导原则适用于中药、天然药物和化学药物。 二、基本原则 （一）试验方法 《药物安全药理学研究技术指导原则》中所述的关于研究设计的基本原则和推荐方法，也适用于本指导原则。建议采用体内和体外的方法进行研究。 应基于受试物的药效学、药代动力学、安全性的特点对研究方法设计、风险性证据进行个体化分析。 （二）执行GLP的要求 体外试验建议执行《药物非临床研究质量管理规范》（GLP）规范，体内试验遵循GLP，追加研究（Follow-up studies）应在最大可行限度内遵循GLP。 （三）受试物 中药、天然药物：受试物应采用能充分代表临床试验拟用样品和/或上市样品质量和安全性的样品。应采用工艺路线及关键工艺参数确定后的工艺制备，一般应为中试或中试以上规模的样品，否则应有充分的理由。应注明受试物的名称、来源、批号、含量（或规格）、保存条件、有效期及配制方法等，并提供质量检验报告。由于中药的特殊性，建议现用现配，否则应提供数据支持配制后受试物的质量稳定性及均匀性。当给药时间较长时，应考察配制后体积是否存在随放置时间延长而膨胀造成终浓度不准的因素。如果由于给药容量或给药方法限制，可采用原料药进行试验。试验中所用溶媒和/或辅料应标明名称、标准、批号、有效期、规格及生产单位。 化学药物：受试物应采用工艺相对稳定、纯度和杂质含量能反映临床试验拟用样品和/或上市样品质量和安全性的样品。受试物应注明名称、来源、批号、含量（或规格）、保存条件、有效期及配制方法等，并提供质量检验报告。试验中所用溶媒和/或辅料应标明名称、标准、批号、有效期、规格和生产单位等，并符合试验要求。 在药物研发的过程中，若受试物的工艺发生可能影响其安全性的变化，应进行相应的安全性研究。 化学药物试验过程中应进行受试物样品分析，并提供样品分析报告。成分基本清楚的中药、天然药物也应进行受试物样品分析。 三、基本内容 （一）试验设计的基本要求 1.生物材料 应选择合适的试验体系和动物种属。体外研究可采用离体心肌细胞、培养心肌细胞系或克隆的人离子通道的异种表达体系、离体心脏标本。用于体外研究的组织和细胞标本可来源于不同的实验动物，包括兔、雪貂、豚鼠、犬、猪。当采用原代组织或细胞时，应考虑所用标本的特点及来源，因为离子通道的分布可因组织和细胞类型而不同。 用于整体研究的动物包括犬、猴、猪、兔、雪貂以及豚鼠。 成年大鼠和小鼠复极化的离子机制不同于包括人在内的大动物种属（在成年大鼠、小鼠，复极化的主要离子流是Ito），因此用这些种属的组织或动物是不合适的。 实验动物应符合国家对相应等级动物的质量规定要求，并具有实验动物质量合格证明。 2.样本量 体外试验：体外样本量每组不少于4个平行样本，一般3~5个组。 体内试验：试验组的组数及每组动物数的设定，应以能够科学合理地分析所获得的试验结果，恰当地反映有生物学意义的作用，并符合统计学要求为原则。小动物每组一般不少于10只，大动物每组一般不少于6只，一般雌雄各半。 3.剂量 体外研究中，受试物的浓度应涵盖和超过预期临床最大治疗血药浓度。试验中逐步提高药物浓度直到出现特征性的浓度-反应曲线或达到因受试物理化特性所限的最高浓度。除了受到细胞或组织活性的限制外，理想状态下应有充分的药物暴露时间以获得稳态电生理效应，应注明药物暴露时间的长短。体外研究中应使用合适的阳性对照药，以确认该体外试验系统的敏感性。 体外研究应确定受试物的浓度-效应关系。当体外研究无明显作用时，应对浓度选择的范围进行说明。 整体试验剂量范围应与《药物安全药理学研究技术指导原则》的原则一致。如果可能，剂量范围应包括和超过预期的人暴露水平。当给药剂量可能会因动物的耐受性而受到限制时，如动物出现呕吐、震颤、活动过度等，可采用静脉给药或麻醉动物进行研究。当研究用于评价延迟心室复极化程度与原药及代谢产物浓度关系时，可采用持续静脉滴注的方式控制药物暴露水平。监测受试物及其代谢产物的暴露量有助于解释药物的量效关系或剂量或浓度-反应，也为设计可能追加的试验提供信息。 4.对照 体外离子通道和动作电位时程试验中应采用次最大有效浓