DPP-4抑制剂联合二甲双胍临床治疗优势教案.pptVIP

Zucker糖尿病肥胖(ZDF)鼠 . Zucker fa/fa大鼠 是典型的高胰岛素血症肥胖模型。隐性基因名称为fa,动物有轻度糖耐量异常,高胰岛素血症和外周胰岛素抵抗,无酮症表现,类似人的非胰岛素依赖型糖尿病,血糖正常或轻度升高。用Zucker糖尿病肥胖大鼠证明胰岛素敏感性与IMCL(intramyo- cellular lipid)含量负相关。 西格列汀和二甲双胍联合治疗全球与中国临床研究 * 内 容 西格列汀与二甲双胍联合治疗的合理性 西格列汀与二甲双胍联合治疗全球与中国临床试验 西格列汀与二甲双胍联合治疗机制探讨 * UKPDS:血糖随着单药治疗时间延长而逐渐恶化 新诊断的超重2型糖尿病患者. 传统治疗 = 饮食治疗; UKPDS = UK Prospective Diabetes Study Adapted with permission from UKPDS Group. Lancet 1998;352:854–865. 单药治疗：胰岛素、磺脲类或二甲双胍 传统治疗 (n=200) 氯磺丙脲 (n=129) 格列苯脲 (n=149) 二甲双胍 (n=181) 胰岛素 (n=199) 3 6 9 0 9 8 7 6 0 随机化后时间（年） 平均 HbA1c (%) * Adapted with permission from Kahn SE et al. NEJM 2006;355:2427-2443. ADOPT: 单药治疗失败率随着时间延长而增加 Kaplan-Meier 评估单药治疗累积失败率 (FPG180 mg/dL)第5年 单药治疗的累积失败率 (%) 年 格列苯脲 二甲双胍 罗格列酮 有风险的患者数 罗格列酮 1393 1207 1078 957 844 324 二甲双胍 1397 1205 1076 950 818 311 格列苯脲 1337 1114 958 781 617 218 * 高血糖 胰岛细胞功能障碍 Β细胞胰岛素分泌减少  α细胞 胰高糖素分泌增多 胰岛素抵抗 Adapted with permission from Inzucchi SE. JAMA 2002;287:360–372; Porte D Jr, Kahn SE. Clin Invest Med 1995;18:247–254. 肝 肝糖生成增加 外周组织 葡萄糖摄取减低 脂肪分解增加 胰岛细胞功能障碍与胰岛素抵抗 2型糖尿病的病理机制 * 2型糖尿病胰岛细胞功能障碍 正常人群 α细胞 胰高糖素 β细胞 胰岛素 细胞类型 激素 生理作用 2型糖尿病中的异常表现 α细胞 胰高糖素 刺激肝脏输出葡萄糖以避免低血糖 进餐后不被抑制，加重高血糖 β细胞 胰岛素 促进肝脏和外周组织对葡萄糖的摄取 胰岛素释放延迟、分泌减少致高血糖 Adapted with permission from Rhodes CJ. Science 2005; 307:380-384; Gerich JE. International Rev Phys 1981; 24:243-275; Muller WA et al. N Engl J Med 1970: 283:109-115. 2型糖尿病 胰岛细胞数目减少 β细胞/胰岛细胞下降 胰腺 胰腺 * 现有口服药物的作用靶点 降低血糖 双胍类 TZDs TZDs 双胍类 肠 延缓碳水化合物吸收 磺脲类 格列奈类 胰腺β细胞 增加胰岛素分泌 肝脏 减少肝糖生成 α-糖苷酶抑制剂 TZD = thiazolidinediones Adapted from Inzucchi SE. JAMA 2002;287:360–372. 肌肉和脂肪组织 增加葡萄糖摄取,减少脂肪分解 * 葡萄糖依赖性 胰岛素 从β细胞(GLP-1 和 GIP) Adapted from Brubaker PL, Drucker DJ Endocrinology 2004;145:2653–2659; Zander M et al Lancet 2002;359:824–830; Ahrén B Curr Diab Rep 2003;3:365–372; Buse JB et al. In Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. Philadelphia, Saunders, 2003:1427–1483. 高血糖 DPP-4抑制剂通过增加肠促胰岛激素水平改善血糖 胰高糖素 从α细胞(GLP-1)葡萄糖依赖性 肠促胰岛激素释放 胰腺 α-cells β-cells 胰岛素增加 葡萄糖摄取 食物摄入 消化道