hallmarksofcancer中文版..docVIP

在飞速发展了25年后，肿瘤学的研究已经形成了一个丰富而复杂的知识体系，揭示了肿瘤作为一种疾病涉及到其基因的动态改变。这些是建立在发现突变基因的基础之上的，即：增殖功能的活跃、抑制退行功能的丧失。肿瘤基因的这两方面特征均已通过它们在人类/动物细胞中的变更以及实验模型诱导出的表型得到证实。（Bishop和Weinberg 1996）。?? 有人认为对肿瘤的起源和治疗的研究在未来得25年将会沿用近几年的相同方法，因为在本来已纷繁复杂的科学文化上再加入更为深奥的层面简直无法想象。但我们仍然期望：肿瘤的研究将会涉及到完全不同的科学领域，超越过去的25年。当然很多改变将会在技术水平上展现，但是最后更多的基础变化是概念上的。?? 我们预见肿瘤学的研究会发展成一门逻辑科学，那时，这种疾病在临床和实验中所表现出来的复杂艰涩通过一系列的基本原理将会变得通俗易懂。其中的一些原理现在正在编撰中。我们讨论一下现在文章中运用的一些：正常人类细胞变成恶性肿瘤细胞的规则。需要提醒一下的是：在过去十几年的研究中已经揭示了一小部分的分子、生物和细胞特性的获得性能力，存在于大多数也许所有类型的人类肿瘤中。我们这样简单化的观念直接来自细胞生物学的研究，这些研究表明所有的哺乳动物细胞均运作一个类似的分子机制来调节他们的繁殖、识别和死亡。有证据表明人类肿瘤的发生是一个多阶梯的过程，这些进程反映了致使正常人类细胞变成高度恶性生物的遗传变异。许多人群中发现的肿瘤都是与年龄有关的四至七成几率的随机化事件。器官学的病理学研究表明损害一般都出现在正常细胞进化成恶性肿瘤细胞过程的中间阶段。（Foulds,1954）?? 这个发现已经被大量研究有力地证实了，它揭示肿瘤细胞的基因在许多地方总是多变的，它的损害可以微小到只有点的突变，也可以明显到发生染色体的改变。培养细胞的变更是一个自发的多阶段过程：啮齿类细胞在其获得肿瘤发生能力前至少需要两个传入性改变，而相应的人类细胞则更难以改变。基因转录模型已经反复证实了这样一个结论：小鼠肿瘤发生是一个多限制的过程。（1998）。综上所述，人类肿瘤和动物模型的观察说明肿瘤的发展阶段是经由一个类似达尔文进化过程。在成功的遗传变异中，这种或那种类型的生长优势导致正常细胞向肿瘤细胞进行性的转变（1954）。?? 特征列举肿瘤进展的障碍表现在了目的论中：肿瘤细胞是在正常细胞繁殖和动态平衡调节通路中发生了背叛。有超过100个清楚的肿瘤类型和肿瘤亚型在特殊器官中被发现。这种复杂性就导致了一些问题：为使一个正常细胞发生癌变，需要有多少靶细胞的调节通路被打断？在人类肿瘤中是否也有同样的调节通路？哪些通路是在细胞自身基础上发生的，哪些通路是与微环境中接受到的信号相关联的？庞大而多样的肿瘤联合基因集合对个别组的调整循环是否有约束？?? 我们认为这个庞大的肿瘤基因体系在恶性生长的细胞生理学上表现在六个实质性的方面。（图1）生长信号的自身满足、抑制生长信号的钝化、程序细胞死亡的逃避、潜在的无限复制性、持续血管生长、组织入侵和转移。每一种生理学的改变，在肿瘤发展中异常的能力的获得都打破了细胞和组织正常的抗癌机制。我们认为这六种功能在大多数也许所有的人类肿瘤类型中都普遍存在。这种防御的多样性也许可以解释为什么肿瘤在人类平均生命期中相对罕见。以下我们逐一介绍，同时举例证明其功能的重要性，并阐述这些功能在人类肿瘤中获取的途径。 获得性功能之一：生长信号的自身满足正常细胞在他们从休眠期进入到活跃的增殖期前需要获得有丝分裂的生长因子（GS）。这些信号经由跨膜受体与明确标记的信号分子相结合而传入细胞内，这些信号分子包括：可扩散的生长因子、细胞外基质的组成成分、细胞与细胞之间的粘附/交互分子。据我们所知，没有一种正常细胞可以在刺激因子缺乏的情况下繁殖，肿瘤的许多致癌基因是采用某种方法模拟正常的生长因子而作用的。?? 细胞繁殖进化时依赖于生长因子是很显然的，典型的繁殖只有在合适的有丝分裂因素和适宜的组成成分时才会发生。这些行为与肿瘤细胞形成了强烈的对比，肿瘤细胞总是表现出很少依赖外生长因子。结论就是肿瘤细胞产生许多自身的生长因子，而减少依赖正常组织微环境的刺激。这种外源性信号依赖的丧失严重破坏了组织内不同细胞的正常行为所形成的自身平衡。?? 获得性生长因子自身满足在六大能力中首先被明确定义的，很大程度是因为支配它的致癌基因的普遍流行。其中用以获取自足能力的三大分子基础是明确的：细胞外生长信号的改变，跨膜信号传递者的改变，细胞内执行通路的改变。大多数情况下，一种细胞分泌可溶的有丝分裂生长因子来刺激另一种细胞的增殖，即：异型性信号途径。然而许多肿瘤细胞能够自我合成生长因子诱发自身反应，从而形成一个正反馈的信号循环。?? 在肿瘤发病机理中，把生长刺激因子转换到细胞内部的细