UGT1A1检测与个体化治疗及吉尔伯特综合征诊断__培训课件.ppt

应用FOLFIRI方案，6/6型野生型患者最大耐受剂量为420mg/m2，6/7型患者的最大耐受剂量为370mg/m2 63例患者检测UGT1A1*28 35例*1/*1(6/6) 24例*1/*28(6/7) 4例*28/*28(7/7) 给予不同剂量FOLFIRI进行治疗，215mg/m2,260mg/m2,310mg/m2,370mg/m2,420mg/m2 研究结论 研究显示，FOLFIRI方案中伊立替康的既往推荐剂量为180mg/m2 ，但此剂量对于不同基因型患者来说都可能偏低。 对于基因分型指导下FOLFIRI方案中伊立替康最佳剂量的研究值得临床更多探索。 小结 UGT1A1是伊立替康代谢中的关键酶 野生型UGT1A1*28（6/6）在接受伊立替康治疗时产生毒副作用风险较低，而突变型杂合子（6/7）产生毒副作用的几率约为12.5％，突变型纯合子（7/7）则有50％产生毒副作用的可能性 现有研究发现中国人野生型UGT1A1*28（6/6）携带率明显高于白种人（约占70%），是国人迟发性腹泻发生率低耐受好的主要原因 目前还缺乏大规模的国人基因多态分布数据，UGT1A1检测为临床医生提供了优化药物剂量、管理不良反应、进行个体化治疗的工具 基因指导下伊立替康治疗CRC患者的剂量 野生型 杂合子型 纯合子型 转移性结直肠癌患者 UGT1A1基因表型检测 高剂量或标准剂量伊立替康 标准剂量伊立替康 低剂量伊立替康 1、由于开普拓上市时的一期剂量爬坡实验未进行基因分型，是否导致了开普拓的剂量在6/6型及6/7型患者中被低估； 2、个体化治疗时代，UGT1A1基因检测是否可以指导患者使用更加合适的剂量，从而为患者争取到更佳的治疗效果； 3、如何探索更合适的剂量？ 讨论 Gilbert 综合征属于先天性非溶血性黄疸，是一种胆红素代谢障碍性疾病。国外发病率3% ～ 10%，表现为没有溶血及潜在肝病情况下非结合胆红素升高，其发生主要由于尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶( UGT ) 活性降低所致。UGT1A1 基因编码的蛋白主要在肝脏中表达，促进胆红素与葡萄糖醛酸结合，在GS 发病中起关键作用。 Gilbert 综合征患者血UGT1A1 基因检测 Gilbert 综合征 目前发现，Gilbert 综合征患者的UGT1A1基因异常主要有3 种类型，包括启动子区域TA 盒中TA 碱基序列插入突变、UGT1A1 基因外显子区域的单碱基突变以及远端加强序列即苯巴比妥反应增强元件( phenobarbital － responsive enhancer module，PBＲEM) 的突变。 先证者：指在对某个遗传性状进行家系调查时，其家系中第一个被确诊的那个人。 结果 Gilbert 综合征与UGT1A1 的变异相关，并呈现出叠加效应，携带纯合变异或2 个不连锁杂合( c． － 40_ － 39insTA/c． 211G ＞ A; c． 211G ＞A/c． 1091C ＞ T) 变异者容易表现为Gilber 综合征，而大多数携带单个杂合变异者则表现为正常。 结论 本研究初步描绘了中国人群GS 的UGT1A1 基因变异情况，有待后续更大样本量病例对照研究及变异位点的功能验证。明确不同变异功能的效应，有助于对GS 患者的分子诊断。 * * 当UGT1A1*6出现AG基因型和AA基因型时，患者对伊立替康药物毒副作用的抵抗能力较低 突变型（TA）7等位基因的携带者按正常剂量服用伊立替康，产生3级腹泻可能性显著增高，特别是（TA）7/（TA）7基因型患者，更易发生不良反应。对于非野生型基因型患者，伊立替康应予以减低剂量使用。 * * 这与K-ras突变型患者不能应用艾必妥，完全是两个不同的概念。 * 突变型UGT1A1*28的杂合子（6/7）比野生型（6/6）对SN-38的葡萄糖醛苷化代谢活性稍低，而UGT1A1*28的突变纯合子（ 7/7 ）对SN-38的代谢活性则仅是野生型的35％，从而更容易产生毒副作用。 野生型UGT1A1（6/6）在接受伊立替康治疗时产生毒副作用风险较低（但也有可能），而UGT1A1*28突变型杂合子（6/7）产生毒副作用的几率约为12.5％，突变型纯合子（7/7）则有50％产生毒副作用的可能性1。在中国人中，野生型纯合子（6/6）、杂合子（6/7）和突变型纯合子（7/7）的发生频率分别为70.2%、27.7%和2.1%。国内研究表明 7/7 的占比小于白种人。以上数据都还是初步研究，确切的关系还需要更大样本量的研究结果。 此外，该突变的影响是与剂量相关的，在使用低剂量伊立替康治疗时，UGT1A1突变与否对毒副作用的风险影响不大2 。 * * Levene方差齐性检验 * * * 腹泻4（10）2（5）