1与给药间隔有关的定义1.1药物半衰期(t12)又称生物半衰期与生物.docVIP

与给药间隔有关的定义1.1　药物半衰期(t1/2)　又称生物半衰期与生物半效期，指血浆药物浓度由最大值下降一半时所需的时间，通常用t1/2表示。药物半衰期长表示在体内消除慢，滞留时间长。因此注意药物半衰期，对于掌握药物在体内停留时间、积蓄程度，特别是确定反复用药的给药间隔时间调整给药方案有很大价值。1.2　抗菌后效应(post antifiotic effect, PAE)　是指细菌与抗生素短暂接触后，当药物浓度下降低于最低抑菌浓度(MIC)或消除后，细菌的生长仍受到持续抑制的效应。近十年来国内外对PAE的研究逐渐深入和广泛，并将PAE作为评价抗生素的重要参数和设计临床给药方案的重要依据，用以指导感染性疾病的治疗，这对科学的指导合理用药起到积极的作用。长期以来人们认为：抗菌药物必须达到并维持有效血药浓度才能发挥良好的抗菌效果，故一般根据细菌对药物敏感程度和药物的有效血药浓度、半衰期清除率等药物动力学参数确定给药剂量和给药间隔，而忽略了药物对细菌生长繁殖规律的影响以及人体免疫机制在杀灭细菌过程中所起到的重要作用。人们观察到细菌与抗生素接触，当药物消除后，可使细菌产生多种可检测到的变化：如酶与非酶蛋白的活性、细胞形态学的改变、细菌代谢及生长抑制、细菌受体改变、对吞噬作用的敏感性改变及对抗生素再接触的敏感性改变。2　半衰期与给药间隔时间2.1　依据半衰期合理确定给药间隔时间　许多药物(指给药间隔时间适当值与其药物t1/2数值基本吻合的药物，是根据t1/2来确定给药间隔时间，例如：中效消除类(t1/2＝4～8 h)药物，环丙沙星、诺氟沙星、阿托品、甲氧氯普胺(胃复安)、氨苯喋啶等，可给药3或4次/d。慢效消除类(t1/2＝8～12 h)药物，例如：磺胺甲基异唑、格列齐特(达美康)、酮康唑(里素芬)、二性霉素等，每日给药2次。超慢速消除类(t1/2＞24 h)药物，例如：吡罗昔康(炎痛喜康)、硝基西泮、地高辛、氯磺丙脲等，每日给药1次即可。这样按t1/2给药即可维持有效血药浓度确保疗效，又不致发生蓄积中毒产生不良反应。2.2　药物半衰期在确定给药间隔时间的局限性　药物半衰期特别短的超快速消除类(t1/2≤1 h)和快速消除类(t1/2＝1～4 h)药物，因其在体内消除快，欲维持所需的血药浓度、依据t1/2安排给药间隔时间，必须增加给药次数，频繁用药，这样不仅患者不能接受，临床也难以做到。例如：青霉素在体内代谢及排泄非常快，半衰期仅为0.5 h。若按t1/2频繁给药以维持所需血药浓度显然是不可取的。实际临床青霉素的给药间隔比其t1/2长得多，这是由于给药量大，它所达到的血药浓度大大超过对大多数微生物的最小抑菌浓度。换言之，青霉素的治疗指数高，给药次数可适当少些，给药剂量愈大给药间隔就愈长。t1/2特别长(超慢速消除类)的药物t1/2＝200 h(约9 d)洋地黄毒苷，若按t1/2每隔9 d给药1次，血药浓度波动大、不良反应大。临床采取每日小剂量给药1次，这样血药浓度波动小，安全范围扩大。总之，t1/2反映药物从体内消除速度的快慢，对于消除快，t1/2短的药物给药次数要比t1/2长的药物频繁。对于治疗指数大的药物可适当延长给药的间隔时间。3　PAE与给药间隔时间　　传统观念认为：药物要达到抗菌作用必须达到并维持有效血药浓度，并根据药敏试验，血药浓度、t1/2、清除率及组织分布等药动学参数来确定给药剂量和给药间隔，并且过分强调只有血药浓度＞MIC才能呈现抑菌作用。随着人类进步、科学发展，对PAE研究更加深入，认识到不同抗生素对相同细菌具有不同的PAE，同一种抗生素对不同的细菌具有不同的PAE。PAE的长短与药物剂量(浓度)呈依赖性，当体内药物浓度低于MIC或MBC时由于高浓度所产生的PAE，使细菌的生长仍受到持续抑制，更易被吞噬细胞识别、吞噬，产生与白细胞吞噬作用相协同的杀菌作用，使抑菌作用时间延长。在确定给药间隔时，可根据药物浓度＞MIC或MBC的时间加上PAE的持续时间。因此，PAE已成为制定给药方案的一个重要参数，不能忽略，例环丙沙星t1/2(4.1±0.9) h，每日给药4次，大肠杆菌浓度6 mg/ml时环丙沙星PAE可持续2～5 h，所以在制定给药间隔时应将其PAE考虑进去，从而减少给药的次数，间隔时间延长。4　影响给药间隔时间的因素4.1　疾病因素　t1/2是表示体内消除能力的一种指标，它的改变必将反映消除药物器官功能变化，当肾脏功能减退，经肾脏排泄的药物如青霉素类和头孢菌素类大多数品种和氨基糖苷类药物也随之发生障碍，使它们的t1/2延长，极易产生积蓄现象，发生不良反应，因此应调整药物剂量与给药间隔时间。肝功能病变时，多种酶的活性会明显下降，故药物在血浆中的t1/2明显延长，如按常规给药显然