孤独症谱系障碍的病因学综述.docx

本 科 生 课 程 论 文（精神卫生学概论）论文题目： 孤独症谱系障碍的病因学综述 院 系： 生命科学学院 专 业： 生物科学 学 号： 12307110332 姓 名： 曹旖宁 2015年6月24日孤独症谱系障碍的病因学综述摘要：孤独症谱系障碍(autism spectrum disorders，ASD)是儿童广泛性发育障碍中较为常见的一种疾病，以Kanner三联征——社会交流障碍、语言交流障碍、刻板重复行为为主要临床表现。一般在3岁前婴幼儿时期发病，社会功能损害明显且预后不良。随着对孤独症认识的变化，诊断手段的进步，世界各国报道的孤独症发病率出现了显著的上升，也引发了医学界对该病的强烈关注和广泛的研究。本文主要针对目前研究较清楚的ASD发病机制和病因等稍作总结。关键词：孤独症谱系障碍，病因学，遗传学一、孤独症谱系障碍（ASD）概述1.概念与危害孤独症，又称自闭症，1943年首先由美国医生Kanner报道，他当时描述这个类群的患者特征如下：严重缺乏与他人的情感接触；怪异的、重复性的仪式性行为；缄默或语言显著异常；高水平的视觉——空间技巧或机械记忆能力与在其他方面学习困难形成对比；聪明、机敏且具有吸引力的外貌表现。最新的孤独症临床诊断依据DSM‐V将孤独症扩展为孤独症谱系障碍，主要表现为：语言障碍，交流障碍，狭隘兴趣和重复刻板行为。其中包括三个亚型：孤独症（AD），Asperger综合症（AS），未分类的广泛性发育障碍（PDD‐NOS）。该障碍为慢性病程，预后较差，约2/3患儿成年后无法独立生活，需要终生照顾和养护，给家庭和社会带来了沉重的负担。2.流行病学 从世界范围内看，1975年孤独症的临床诊断比例大约是5000分之一，之后该比例逐年指数级递增，至2009年已高达到110分之一。其中固然包含公众认识提高、诊断能力提高的因素，但也不能否认其中有某些环境以及晚婚晚育的因素影响，因此弄清ASD扑朔迷离的病因显得格外重要。二、ASD病因及发病机制该病被报道初期，学者普遍认为是父母养育方式不当造成了孤独症的发生。Kanner将孤独症患儿的父母描述成一群高学历的、事业心很强但又冷漠无情的人，这一观点在当时似乎很少有异议，被形象地概括为“冰箱妈妈”理论。20世纪60～70年代，Rutter的研究指出，孤独症的行为如果被认为是从出生到童年早期的发育障碍所致则更为合情合理。由此，逐渐把孤独症看作为是一种躯体性的、与父母抚育方式无任何关联的发育障碍。孤独症是一类由多因素导致的综合征，而非单一的疾病，十分复杂，因此迄今为止，孤独症的病因和发病机制尚不完全清楚。以下讨论几种证据较明确的相关发病因素。1.遗传因素流行病学调查表明孤独症同胞患病率的概率约为2％~6％，异卵双胞胎同病率约为5％~10％，而同卵双胞胎同病率在60％~91％之间，超过一般群体30~100倍，存在家族聚集现象。家族聚集性可能是遗传因素的主要原因，也可以是遗传因素和环境的共同作用结果，但不可能是环境因素是主要原因。可以说ASD是一种多基因高度遗传性疾病。1.1核型分析对于含有某种遗传的或染色体的变异的个体，其患ASD的比例会比正常个体高。10%的ASD患者有唐氏综合征，脆性染色体综合征，结节性硬化或其他染色体病。近年来一些流行病学的调查表明，脆性X染色体综合征患者发生孤独症的概率为7％～8％。1.2拷贝数变异（CVN）分析约5%‐17%的儿童发育障碍类疾病是由基因组上亚微观缺失和扩增引起的。相对较小的1kb以上染色体片段的缺失重复或者易位，被认为与一些复杂的遗传病紧密联系。ASD患者中，散发病例中新发的CNV占7%‐10%，而复杂家系中来自患病或者不患病的父母的遗传性CNV更为常见，新发CNV只占其中的2%左右。CNV包括单个基因，导致基因功能丧失或者基因剂量改变，不同的CNVs 有不同的外显度。孤独症最早被认为是精神分裂症（schizophrenia）的一个亚型，CNV研究则表明两者确实共享若干遗传变异区域，不过ASD多为重复突变而SZ多为缺失突变。ASD可能是由于负调控因子功能丧失而导致的神经发育通路上调导致；SZ则可能由于通路活化功能减弱，大脑发育减缓导致。1.3候选基因分析国内外基于家系和病例对照的各种研究已经定位了大量的染色体片段或区域，多集中在突触连接的形成和维持，突触可塑性，神经元连接，相关蛋白泛素化等范畴。发病机制可能在于异常的神经元细胞生长和迁移，细胞连接异常导致突触兴奋或者抑制电流间的不平衡。主要有两条通路涉及其中：1）细胞生长分化相关基因TSC1/TSC2, NF1,或者PTEN，激活mTOR/PI3K途径并且导致ASD综合征并发结节性硬化,神经纤维瘤病或者巨头畸形；2）神经元连接相关基因NLGN3/4,SHANK3,或者NRXN1 的突变改变突