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电针调节骨关节炎软骨细胞功能的机制探讨 　　【摘 要】 软骨退变是骨关节炎的根本病理变化，软骨细胞功能改变在软骨退变中发挥关键作用。软骨细胞能感受软骨基质内微环境的变化，调控软骨基质的代谢，从而适应关节的应力变化。生物学与力学因素通过激活与软骨细胞增殖、分化和凋亡信号相关通路，参与软骨细胞功能调控。文章综合分析归纳国内外相关文献，通过探讨电针干预骨关节炎软骨细胞增殖、分化及凋亡的作用机制，旨在为揭示电针抑制骨关节炎软骨退变的作用靶点提供理论依据。 　　【关键词】 骨关节炎；电针；软骨细胞；增殖；分化；凋亡 　　doi：10.3969/j.issn.2095-4174.2015.06.011 　　骨关节炎（osteoarthritis，OA）是在力学和生物学因素共同作用下导致软骨细胞、软骨下骨和细胞外基质三者降解-合成正常偶联失衡的结果，是一种常见的慢性、进行性骨关节疾病，并以软骨退变为其根本病理变化[1]。软骨细胞是软骨中的唯一细胞，分散于细胞外基质中，对维持软骨的完整性以及软骨的负重功能具有重要作用。软骨细胞功能退变是引起OA的重要因素。因此，在OA的预防和治疗上如何减少软骨细胞的异常分化以及过度凋亡，保持软骨细胞增殖、分化和凋亡的平衡成为关键所在。研究表明，众多因素通过调控软骨细胞的增殖、分化与凋亡，参与调节软骨细胞功能[2]。电针治疗OA具有副作用小、操作方便的特色与优势，其疗效可靠[3]；但电针具体机制有待于深入研究。因此，本文以国内外相关文献为基础，探讨电针对介导OA软骨细胞功能改变相关信号通路及调控因子的可能作用机制。 　　1 电针调控软骨细胞增殖的作用机制 　　1.1 电针调控Wnt信号通路的作用机制 Wnt/β-catenin是Wnt家族中最重要的信号通路，又称为经典的Wnt信号通路，其在调控软骨细胞增殖过程中发挥重要的作用[4]。β-catenin是经典Wnt信号途径中的枢纽分子，在软骨细胞的形成和成熟过程中具有重要作用[5]。Wnt家族蛋白中Wnt3a等可以激发β-catenin依赖性Ca2+/CaMKII/通路，调节目标基因的转录，并通过β-catenin促进软骨细胞增殖[6]。研究表明，电针可以激活Wnt/β-catenin信号通路[7]，提示电针可能通过调节OA软骨中Wnt/β-catenin信号通路，上调促软骨细胞增殖因子β-catenin、Wnt3a、Wnt9a等的表达水平，促进软骨细胞的增殖。 　　1.2 电针调控转化生长因子-β（TGF-β）超家族信号通路的作用机制 TGF-β超家族包括骨形态发生蛋白（BMPs）和TGF-β两个亚家族，具有调节细胞增殖、谱系分化、迁移和黏附等广泛的作用。Smads介导的TGF-β信号通路对软骨细胞的增殖、分化以及软骨基质的合成具有重要的调控作用，该通路的转导主要通过在细胞膜上形成Ⅰ型受体和Ⅱ型受体的复合体来启动信号的发生，其中，TGF-β受体形成的三聚体能够磷酸化胞内的Smad 2，3，使之形成四聚体，完成向细胞核内转导信号的功能[8]。TGF-β1通过调节JAK-STAT信号通路，对软骨的修复发挥重要作用，而Smad3对于TGF-β1促进软骨细胞增殖是必需的[9]。研究表明，电针可以提高关节液中TGF-β1含量及软骨细胞Smad3的表达[10]。电针可能通过刺激OA软骨细胞中TGF-β1的合成和分泌，使其在软骨细胞中广泛表达，进而增加胶原和蛋白多糖的合成，促进软骨的修复[11]。 　　1.3 电针调控Hippo信号通路的作用机制 Hippo信号通路由一组保守的激酶构成，其中YAP蛋白是衔接Hippo信号通路上下游因子的主要蛋白，YAP负责从细胞膜到细胞核的信号传递[12]。研究表明，Hippo-YAP对细胞的增殖起正调控的作 　　用[13]。同时，Hippo-YAP信号通路将信号通过各种膜蛋白传递给YAP，后者将抗凋亡信号传递给细胞核，进而指导抗凋亡因子Bcl-2发挥抗凋亡作用[14]。电针可以上调OA细胞Bcl-2的表达量[15]，其可能通过上调软骨中YAP的含量发挥对OA软骨损伤的调控作用，同时，激活软骨中的Hippo-YAP信号通路，从而促进软骨细胞的增殖。 　　1.4 电针调控碱性成纤维生长因子（bFGF）相关信号通路的作用机制 bFGF又称为成纤维生长因子2（FGF2），其具有的成软骨能力，可以促进体外培养的软骨细胞中蛋白多糖和Ⅱ型胶原的表达，加强软骨的增殖和再分化能力[16]。研究表明，对大鼠OA模型进行电针治疗后，软骨细胞中bFGF较未治疗组中的含量升高，软骨退变延缓[17]。提示可能是电针治疗后恢复了软骨基质降解与合成的平衡，从而强化了软骨的自我修复能力；也可能是增加纤维组织增生，加速软骨裂隙的填充修补。 　　2