miRNAs一种新型的非侵入性、早期肺癌诊断生物标志物.docVIP

miRNAs:一种新型的肺癌诊断生物标志物 肺癌是常见的恶性肿瘤之一，近数十年肺癌的发病率和死亡率都有明显增高的趋势[1]。目前肺癌己成为人类因癌症死亡的主要原因，有专家称肺癌和AIDS是本世纪与不良生活习惯有关的危害人类健康最严重的两种疾病[2]。自1985年以来肺癌己经是最常见的肿瘤，至2002年己有135万新发病例，占所有新发肿瘤病例的12.4%[3]。在28个发达国家中，肺癌己成为恶性肿瘤中最常见的死亡原因，近10年来，我国肺癌的发病率正在迅速上升，2005年全国共有500，000人被诊断为肺癌，而死亡人数大约有329，000人[4, 5]。而就诊患者中约4/5的病人在就诊时已出现肿瘤转移或伴有严重合并症，已不能接受外科手术治疗;肺癌患者中仅约20%的病例可以手术治疗，但是手术的远期生存率最好的也不过是30%~40%[6, 7]。有资料表明，我国肺癌发病率将在相当长时期内呈现显著上升趋势。肺癌的早期诊断是提高治疗效果的有效途径[8]。随着人类基因组计划的完成及分子生物学的发展，人们在基因水平上对肿瘤的发生发展的认识取得了很大的成就，但离攻克癌症仍然有很远的路要走，因而研究肿瘤的分子发生机制有重要意义[9, 10]。 近30年来随着城市化和工业化的进步，肺癌已经成为全球范围内因癌症导致死亡的首要原因，约占总的恶性肿瘤死亡病例的30%。我国大中城市，肺癌发病率目前呈现快速上升态势，分别为男女恶性肿瘤发病率的第1位和第2位，现有临床治疗技术规范下的肺癌患者五年生存率平均约10-15%，手术20-45%，非手术治疗5-10%)[11, 12]。肺癌已经成为危害我国人民健康的最重要的恶性肿瘤之一，而且在未来的20-30年间肺癌发病率和死亡率将继续保持上升趋势，形势非常严峻。目前在肺癌的临床诊治中采用的TNM分期标准具有准确性差、分型效率低、不能有效的指导临床治疗和预后判断的缺点。近几年越来越多的研究发现miRNA参与肿瘤发生发展、外侵转移和转归预后等多个环节，研究肺癌中miRNA表达谱及其与肺癌不同病理类型和预后转归的相关性，为临床更加科学的进行肺癌肿瘤分型、分期及预后判断提供了新的途径，发掘与肺癌相关的特异miRNA表达谱用于肺癌的分型分期和预后判断具有重要的临床意义[13, 14]。 世界范围内对将miRNA表达谱作为肺癌诊断、个体化治疗的有前景的生物标志物已经开始显现。两篇研究显示let-7家族低表达的患者预后差。在肺腺癌中，Yanaihara发现miRNA-155， let-7a-2高表达患者预后差，其中miRNA-155在单因素，多因素中都有意义[15]。通过独立样本的RT-PCR检测证实了其结论。另外发现通过RT-PCR检测miRNA表达，发现了5个miRNAs的标志物。高危险的miRNA的标志物可以增加肺癌的复发，而且可以预测肺癌的复发。这说明miRNA在非小细胞肺癌的发生发展有重要的作用。 研究发现循环中的miRNA不能被血液中降解其他RNA分子的酶降解，从而能明显保持稳定[16]。外周循环的miRNA的特异表达模式可以构成识别癌症与其他疾病的分子标记物，故这种无创伤性、疾病特异性的检测系统亦有望广泛应用于临床早期诊断肺癌。已有的文献报道以及我们的前期研究发现，与正常肺组织相比，部分miRNA在肺癌组织中表达发生异常。现有的成熟的定量RT-PCR技术，能快速地建立起miRNA为基础的早期检测系统，这种新技术相对于其他早期诊断系统更易于检测(标本易获取、用量低)，比传统的蛋白分子标记方法将更加有效，这也克服分子标记在抗体制备和定量分析上发展所遇到的瓶颈[17, 18]。疾病特异性miRNA表达可作为一类新的、为肿瘤等疾病的早期诊断提供一种敏感、特异、简单的临床诊断技术。该技术还可用于肿瘤疗效及疾病复发监测等领域。但肺癌患者血循环中特异的miRNA筛选及鉴定国内外尚未见相关报道。 本课题进一步发现并初步验证肺癌患者血浆中特异的miRNAs，将最后筛选出特异的miRNAs用做在肺癌高危人群中筛选早期肺癌的分子标记物，具有长远的临床实践意义。 讨论 肺癌已成为世界上病死率第一位的恶性肿瘤，近10余年来，我国肺癌发病率及病死率也迅速上升，据世界卫生组织(WHO)预测，到2025年，我国每年新增的肺癌病死例数将超过100万，患病人数将居世界之首[19]。肺癌是预后最差的恶性肿瘤之一，80%以上的患者到医院就诊时，己失去了外科手术和多学科根治的最佳时机。尽管针对肺癌的治疗手段在不断发展，但是肺癌的5年死亡率并没有得到明显的改善，其中一个主要原因就是缺乏有效的早期诊断方法[20, 21]。对肺癌的早期诊断和治疗将减少该疾病的发生率和死亡率，目前用于肺癌的早期诊断方法主要是痰脱落细胞检查和纤维支气管镜检查。纤维支