药物化学第五章 消化系统药物(参考).pptVIP

* 结构和化学名 5-氯-1-[1-[3-（2，3-二氢-2-氧代-1H-苯并咪唑-1-基）丙基]-4-哌啶]-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-2-酮 * 结构特点 苯并咪唑的衍生物 * 作用特点 较强的外周性多巴胺D2受体拮抗剂 可促进上胃肠道的蠕动，使张力恢复正常，促进胃排空 增加胃窦和十二指肠运动，协调幽门的收缩 也能增强食道的蠕动和食道下端扩约肌的张力 对小肠和结肠平滑肌无明显作用 * 与甲氧氯普胺比较 本品的极性较大，不能透过血脑屏障 较少Metoclopramine的中枢神经系统的副作用（锥体外系症状） 止吐活性较Metoclopramine小 * 代谢 本品口服吸收迅速，生物利用度约15% 代谢主要在肝脏 以无活性的代谢产物随胆汁排出 半衰期约8小时 * 治疗适应证 治疗适应证与Metoclopramine相似 用于促进胃动力及止吐 对反流病效果亦不佳 * 苯甲酰胺类化合物 改变氨基侧链，或同时改变苯环上的取代基 在控制化疗引起的呕吐的疗效上未能超过或相当于Metoclopramine * 咔唑酮的母核 吲哚并环己酮 选择咔唑酮曼尼希碱为先导 六十年代末发表 抗精神病作用的研究的初步工作 成熟的合成方法 * 在八十年代发现抗癌药物的致呕机制和5-HT3受体拮抗剂的对抗药物导致的呕吐的作用 咔唑酮曼尼希碱的新化合物Ondansetron，被致力于作为止吐药的开发研究 研究有较好的拮抗5-HT3受体作用 1987年 发表药理研究 1988年 即进入临床 1990年 率先在法国、英国上市 * 合成 * 吸收与代谢 静注或口服 口服的生物利用度为60%。吸收迅速，分布广泛，半衰期为3.5小时。 90%以上在肝内代谢 代谢物为葡萄糖醛酸及硫酸酯的结合物 少量羟基化和去甲基代谢物 * 作用特点 强效 5-HT3受体拮抗剂 止吐剂量为Metoclopramine有效剂量的1% 高选择性 对5-HT1、5-HT2、肾上腺素α1,α2、β1、胆碱、GABA、组胺H1、H2、神经激肽等受体都无拮抗作用 无锥体外系的副作用，毒副作用极小 * 作用特点 癌症病人因化疗或放疗引起小肠与延髓的5-HT释放，通过5-HT3受体引起迷走神经兴奋而导致呕吐反射 Ondansetron可有效地对抗该过程 治疗癌症病人的恶心呕吐症状 辅助癌症病人的药物治疗 预防和治疗手术后的恶心和呕吐 * 类似药物 估计是和早期试验得到的5-HT3受体拮抗剂去甲可卡因的结构有关 可卡因的苯甲酰基换成吲哚甲酰基得到的新化合物。 * 第三节　促动力药 Prokinetics * 简介 促动力药（Prokinetics）是促使胃肠道内容物向前移动的药物 用于治疗胃肠道动力障碍的疾病 如反流症状，反流性食管炎，消化不良，肠梗阻等 大都是常见病 * 主要药物 甲氧氯普胺（多巴胺D2受体拮抗剂） 多潘立酮（外周性多巴胺D2受体拮抗剂） 西沙必利（通过乙酰胆碱起作用） 以及抗生素类的红霉素等 * 学习内容 甲氧氯普胺（Metoclopramine） 西沙必利（Cisapride） 多潘立酮（Domperidone） 后两个药也作为止吐药使用 * 甲氧氯普胺　 Metoclopramide 胃复安，灭吐灵 苯甲酰胺的衍生物 * 结构与化学名 N-[（2-二乙氨基）乙基]-4-氨基-2-甲氧基-5-氯-苯甲酰胺 * 结构特点 结构与普鲁卡因胺（Procainamide）类似 苯甲酰胺的类似物 但无局部麻醉和抗心率失常的活性 * 合成路线 * 临床应用 中枢性和外周性多巴胺D2受体拮抗剂 具有促动力作用和止吐的作用 本品可改善糖尿病性胃轻瘫和特发性胃轻瘫的胃排空速率，对非溃疡性消化不良亦有效 对反流病效果不佳 * 可作止吐药 大剂量时用作止吐药 现发现多巴胺D2受体和5-HT3受体有相似的分布 大剂量使用多巴胺D2受体拮抗剂实际起着5-HT3受体拮抗剂的作用 * 不良反应 本品有中枢神经系统的副作用（锥体外系症状） 常见嗜睡和倦怠 * 西沙必利 Cisapride 普瑞博思 Preputsid * 结构与化学名 （±）顺式-4-氨基-5-氯-N-[1-[3-（4-氟苯氧基）丙基]-3-甲氧基-4-哌啶基]-2-甲氧基苯甲酰胺 * 发现 Cisapride是从早期的止吐药甲氧氯普胺（Metoclopramine）发展起来的 Metoclopramine是多巴胺D2受体的拮抗剂 具有中枢锥体外系的副作用 * Cisapride 最终得到了“优秀的”促动力药Cisapride * 代谢 在胃肠道被迅速吸收 在肝脏里发生首过效应 代谢产物： 去烃基和氧化 * 消除 百分之九十以上的剂量以