肾上腺素能激动剂.pptVIP

盐酸普萘洛尔（Propranolol Hydrochloride） 1-[(1-甲基乙基)氨基]-3-(1-萘氧基)-2-丙醇盐酸盐 （1-[(1-Methyethyl)amino]-3-(1-naphthyloxy)-2-propanol hydrochloride） 盐酸普萘洛尔的合成 b-受体拮抗剂的构效关系 1、b-受体拮抗剂的基本结构要求与b-受体激动剂Isoprenalin相似。因二者作用于同一受体，显然，苯乙醇胺类拮抗剂苯环与氨基间的原子数与Isoprenalin完全一致。芳氧基丙醇胺类的b-受体拮抗剂虽然其侧链较苯乙醇胺类多一亚甲氧基，但分子模型研究表面，在芳氧基丙醇胺类的较低能量构象中，芳环、羟基和氨基可与苯乙醇胺类阻断剂完全重叠，因此亦符合与b受体结合的空间要求。 2、b-受体拮抗剂对芳环部分的要求不甚严格，可以是苯、萘、芳杂环和稠环等。环的大小、环上取代基的数目和位置对b-受体拮抗活性的关系较为复杂，一般认为芳环的种类和环上取代基的位置对b-受体拮抗作用的选择性存在一定关系。在芳氧基丙醇胺类中，芳环为萘基或结构上类似于萘的邻位取代苯基化合物，如Propranolol、Timolol、Pindolol等对b1、b2-受体的选择性较低，为非选择性b-受体拮抗剂。苯环对位取代的化合物，通常对b1-受体具有较好的选择性，如Atenolol、Betaxolol、Bisoprolol等。此外，芳环及环上取代基的不同，常常影响分子的脂溶性，从而影响其代谢方式，脂溶性较高的阻断药主要在肝脏代谢，水溶性较高时，主要经肾代谢排泄。因此，在临床应用时，可根据患者的耐受性，选择适当的药物。 3、b-受体拮抗剂的侧链部分在受体的结合部位与b-激动剂的结合部位相同，它们的立体选择性是一致的。研究表明：在苯乙醇胺类中，与醇羟基相连的b碳原子为R-构型，具较强的b-受体阻断作用，其对映体S-构型的活性则大为下降，直至消失。在芳氧基丙醇胺类中，由于氧原子的插入，使连于手性碳原子上的取代基先后次序的排列发生了改变，其S-构型在立体结构上与苯乙醇胺类的R-构型相当，所以，具S-构型的芳氧丙醇胺类阻断剂的作用大于其对映体，如左旋S-构型的Propranolol，抗Isoprenalin引起的心动过速的强度为其右旋体R-构型的100倍以上。 4、侧链氨基上取代基对b阻断活性的影响大体上与b-激动剂相似，常为仲胺结构，其中以异丙基或叔丁基取代效果较好，烷基碳原子数太少或N,N-双取代，常使活性下降。 选择性β2-受体激动剂 硫酸沙丁胺醇（ Salbutamol Sulfate） 1-(4-羟基-3-羟甲基苯基)-2-(叔丁氨基)乙醇硫酸盐（1-(4-Hydroxy-3-hydroxymethylphenyl)-2-(tertbutylaminol)ethanol hemisulfate） 硫酸沙丁胺醇合成 硫酸沙丁胺醇的代谢 四、肾上腺素能激动剂的构效关系 1、必须具苯乙胺基本结构，如碳链增长为三个碳 原子，其作用强度下降；碳链较短的苄胺同类物仅 稍有升高血压作用。由于氨基的存在，该类药物在 生理pH条件下高度电离。氨基及苯环上取代基的不 同对受体的选择性及作用时间的长短有一定影响。 2、多数肾上腺素能激动剂在氨基的β位具有羟 基，此β -羟基的存在，对活性有显著影响。其中R- 构型者具较大活性，如R-肾上腺素的支气管扩张作用 比S-构型异构体强45倍；R-异丙肾上腺素比其S-构 型异构体强约800倍。一般认为，该类药物有三部分 和受体形成三点结合即：氨基、苯环和两个酚羟基， 以及β -醇羟基。 3、苯环3,4-二羟基的存在可显著增强?、 β活性，但此类具儿茶酚胺结构的药物常常不能口服。如去甲肾上腺素和肾上腺素，口服后其间位羟基迅速被COMT甲基化而失活。而当儿茶酚型的二个羟基的位置被改变为3,5位二羟基或保留4位羟基，将3位羟基改变为3位羟甲基或用氯原子取代等，均能保留β活性，且由于不易被COMT酶催化代谢而可口服、长效， 如果苯环上仅保留3位羟基，则?活性有所下降，而β活性几乎被消除。当苯环上无取代基时，作用减弱。麻黄碱的作用强度仅为麻黄碱的1/1000，但作用时间比后者长7倍。 4、侧链氨基氢被非极性烷基取代时，基团的大小对受体的选择性有密切的关系。在一定范围内，N-取代基越大，对β-受体的亲和力愈强。去甲肾上腺素主要表现为?-受体激动活性，肾上腺素是?、β-受体激动剂，而N-异丙基取代的异丙肾上腺素是β-受体激动剂，其可能的原因是β-受体在靠近氨基结合的天冬氨酸残基处有一个较大的亲脂性口袋，而?受体不存在此口袋。当N-叔丁基取代，可提高药物对β2-受体的选择性，如Colterol是选择性的β2-受体激动剂， 当氨基H被比叔丁