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分子病的研究进展 ——血友病的研究进展 Advance in the Research of molecular disease ——Advance in the Research of hemophilia 专业 : 2012美容医学班 学号 : 指导老师:王望九 学生：汪姗姗(wang shan shan) 论文完成单位：安徽中医药大学 完成时间：2013/12/1 摘要： 综合各类学术科研报告，总结血友病的研究进展。首先说明血友病甲和血友病乙的发现过程，在分析其各自的发病机制，在其基础上说明遗传机制和临床意义。其次，根据发病机制总结血友病在临床上的诊断方法，并概括提出由临床经验得出的预防和救治方法。 关键词： 血友病甲( hemophiliaA) 血友病乙( hemophiliaB) 凝血因子 III( Coagulation Factor Ⅷ) 凝血因子IX( Coagulation Factor Ⅷ) 性连锁隐性遗传性疾病 ( sex-linked recessive hereditary disease) 前言: 历史公元2世纪，犹太法典已有类似血友病遗传的记载，男孩包皮环切手术后出血，它的同母兄弟做包皮环手术有出血的危险。19世纪schonlein开始使用血友病这个名称。此疾病性联遗传的特征和凝血时间的延长也在19世纪被认识。1911年，Addis 证明正常血浆可以延长凝血时间，故血友病是由于血浆蛋白异常引起的。20世纪40年代证明血浆中的凝血酶原转变为凝血酶缓慢会出现血友病。1952年aggeler证明一些血友病患者中缺点血浆蛋白凝血活酶成分，才认识到存在两种血友病即血友病A与血友病B。1964年将抗血友病球蛋白命名为凝血因子 III，血浆凝血活酶成分命名为凝血因子IX。 定义分类 血友病属于血浆蛋白病，是由血液中某些凝血因子 (blood coagulation factors)缺乏 而导致严重凝血功能 障碍的遗传性出血性疾病【1】。根据缺乏因子的不同，分为三种类型：血友病A（缺乏凝血因子III，又称 血友病甲）、血友病B（缺乏凝血因子IX，又称血友病乙）和其他血友病（缺乏凝血因子IX，又称血友病丙）。其中血友病C较为少见。前二者为性连锁隐性遗传性疾病 ，后者为常染色体不完全隐性遗传性疾病 。【2】 2.病因与发病机制 2.1 病因 血友病甲：是由于凝血因子VIII基因缺陷导致循环FVIII功能降低引起的一种异质性疾病。其主要由肝细胞合成，分为3个A同源区（330~380个氨基酸组成），一个B区（980个氨基酸），2个C同源区（各约150个氨基酸），其在FIXa激活FX的反应中起辅助因子作用，并且其由凝血酶裂解激活成FVIIIa。其基因的缺陷导致其分子结构的异常引11起其功能活性的降低或缺失是血友病的根本病理生理基础。FVIII基因位于X染色体长臂末端（Xq28），其缺失可以是点突变、基因部分或全部缺失、成分插入、产生终止密码的点突变和基因倒位。在点突变中，发生在Taq1限切酶位点单一碱基突变数量多；约5%的血友病A有基因缺失引起，缺失长度约为2bp~210bp以上。部分人类L1序列插入FVIII基因可致病。基因倒位是近几年发现的基因改变。【3】 血友病乙：FIX的 缺陷和分子结构异常是其根本病理生理改变。FIX基因位于X染色体长臂末端（Xq27），基因长34bp。血友病乙的基因缺陷可是是点突变，框架移位、缺失、插入、和其他导致FIX蛋白质结构和功能的异常。已发现有400多种基因缺陷，分布于FIX各功能区。约30%以上的突变发生在CPG二核苷酸序列，包括C--T，G--A转换。还有发生在5’启动子区导致FIX Leiden的突变。 2.11 遗传机制 血友病甲是先天性因子Ⅷ缺乏为典型的性联隐性遗传，由女性传递，男性发病，控制因子Ⅷ凝血成分合成的基因位于X染色体。【4】其遗传方式在理论上有4种可能：1患病男性与正常女性婚配，子女中男性均正常，女性为传递者；2正常男性与携带者女性婚配，子女中男性半数为患者，女性半数为携带者；3患者男性与携带者女性婚配，所生男孩半数有血友病，所生女孩半数为血友病，半数为传递者。4男患者与女患者婚配，其子女均为患者。约30％无家族史，其发病可能因基因突变所致。实际上