移植肝CYP2C19基因型对伏立康唑安全性及有效性研究--青年科学基金.docVIP

报告正文 （一）立项依据与研究内容（4000-8000字）： 1．项目的立项依据（研究意义、国内外研究现状及发展动态分析，需结合科学研究发展趋势来论述科学意义；或结合国民经济和社会发展中迫切需要解决的关键科技问题来论述其应用前景。附主要参考文献目录）； 1.1背景 自美国的于Starzl与1963年在世界上首先行第一例人体原位肝移植手术以来,肝脏移植已经过近年的发展,己经成为治疗终末期肝脏疾病、急性肝功能衰竭的一种最有效的选择。大多数研究显示，肝脏移植手术术后死亡与感染及并发症导致的感染相关，以及器官移植手术的开展和免疫抑制剂的使用使得条件性致病性真菌的感染率呈现上升的趋势。 肝脏移植手术患者除了来自接受大量免疫抑制剂抗排斥反应等，继而导致诱发感染机会； 同时，手术创伤、 输血以及术后机械通气等均是导致感染的风险[1]。肝移植术后真菌感染仍然是移植术后患者死亡的主要原因之一,国内外报道肝移植术后真菌感染的发生率高达15-42%,病死率达40-80%,高于急性排异反应、肾功能衰竭和病毒感染等并发症[2]。肝移植术后真菌感染是导致肝移植术后死亡的重要原因之一。 肝移植手术技术的提高和药物治疗的改进并未降低侵袭性曲霉菌（IPA）的感染率，其发病率为1%～9.2%，而一旦感染其致死率可达90%。对美国23所移植机构进行调查发现，曲霉菌最常见的感染部位是肺，多在术后第3个月才能明确诊断, 前的指南支持伏立康唑作为治疗侵袭性曲霉菌感染治疗的一线药物[3]。 伏立康唑可通过注射或口服给药，由于其难溶于水在注射剂中加入了增溶剂磺丁倍他环糊精钠( SBECD) ，口服剂型吸收良好，临床上通过剂型转换实现序贯治疗。伏立康唑在体内的代谢具有饱和性，呈现剂量依赖的非线性药代动力学行为，个体差异显著， 主要以无活性的代谢物形式经尿排出。无论口服还是注射给药，伏立康唑在体内主要通过肝脏代谢， 已至少分离出 16 种代谢产物，它的主要代谢途径包括氟嘧啶环的 N-氧化、氟嘧啶环羟化和甲基羟化。 伏立康唑通过肝细胞色素P450同工酶 CYP2C19, CYP2C9 和CYP3A4代谢，主要通过CYP2C19酶进行代谢，它的基因多态性是导致伏立康唑药动学过程个体差异显著的重要因素。CYP2C19 占人肝微粒体CYp450的含量较小( 0.8％～1.4％)，但该酶的缺陷在东方人中高达15％～ 23％，它的基因多态性影响药物的药效及药代动力等，对指导临床治疗有重要的意义。CYP2C19有三种多态基因型：纯合子超代谢型（HomEM），中间代谢型（HetEM）和弱代谢型（PM）[4]，目前已发现，在 CYP2C19 的 25 个突变等位基因中，至少有 10 个造成了酶活性的改变。其中， 弱代谢型以 CYP2C19* 2 和 CYP2C19* 3 变异为主，分别导致了酶失去催化活性的降低; 而 CYP2C19 * 17突变，显著升高了 2C19 的转录活性， 是一种超快速代谢基因表型。CYP2C19 的这些基因突变，导致了酶变异及活性改变，从而使伏立康唑在体内的代谢及血药浓度产生个体差异[5]。 许多药物代谢均依赖肝脏 ,CYP2C19 酶是从肝脏分离得到，且有较强的器官特异性 , 故当肝脏发生病变时 , 该酶的活性也 将受到影响 。Ohnishi等将慢性肝病患者( 包括慢性肝炎及肝硬化)与30 例健康自愿者根据 CYP2C19 不同基因型分组 , 以奥美拉唑探针了解 CYP2C19 酶的活性 , 发现慢性肝病患者 , 无论是 PM 或 EM 型 , CYP2C19 酶的活性明显低于正常对照组 。Reginald 对 20 例不同程度的肝病患者( Child-Pugh 分级) 与 20 名健康志愿者( 排除年龄 、性别 、体重等因素) 比较 ,发现细胞色素 P450 酶的活力与肝病的严重程度呈反比 , 即Child -Pugh 级别越高则酶活性越差。 对于中国人群，周健等[6]指出中国汉族人至少一个位点发生突变 的人数占总体样本的 57.6％，正常代谢基因型人群比例不到一半。CYP2C 19基因存在多态性 ，检测?2、?3 两个位点可覆盖 99％以上中国人群。CYP2C 19基因突变是影响患者对药物代谢强弱的重要因素 。 1.2 移植肝基因多态性 Picture of the homogenous phenomenon arising from the different genotypes of CYP2C19, CYP3A4, CYP3A5 and MDR1 between the donor and recipient in the cytochrome P450 system after living donor liver transplantation.