慢性阻塞性肺疾病气道重构研究进展.doc

慢性阻塞性肺疾病气道重构研究进展 　　作者：陈晔,蔡宛如　　作者单位：浙江中医药大学 杭州 310053 浙江省中医院 　　【关键词】 慢性阻塞性肺疾病 气道重构 研究进展 　　慢性阻塞性肺疾病(COPD)目前居全球疾病死亡原因第4位，是当今危害人民健康主要疾病之一。气道重构(airwayremodeling) 是COPD主要病理特点之一,可引起气道阻塞和肺的弹性回缩力下降,在气流受限中起到非常重要的作用[1]。 　　1 气道重构的定义 　　由于各种损伤因素反复刺激导致气道结构细胞和炎症细胞相互作用，引起气道平滑肌增生,细胞外基质异常沉积,管壁纤维化形成。气道重构是指气道组织的结构性变化，可以分为正常的气道生长发育(appropriate remodeling) 和异常/ 过度的气道结构功能变化(inappropriate remodeling)[2]。前者主要指正常生长发育和急性炎症损伤反应,后者由于反复慢性炎症刺激损伤及不全性修复导致的结构功能异常。COPD患者气通重构发生的部位广泛存在于大气道、小气道、肺实质、肺间质，包括肺血管均有结构及组织成分的改变。支气管肺组织的炎症、损伤、修复和重构是COPD不断进展的病理过程，而气道重塑是COPD患者症状和气流阻塞的主要原因。 　　2 气道重构的病理改变 　　气道重构的病理改变包括气道管壁的增厚、上皮下层纤维化、平滑肌增生肥大、肌肉成纤维细胞增生、黏液腺上皮化生和细胞外基质沉积增加。其中细胞外基质的改变和增殖，气道平滑肌的聚集是导致COPD气道重构的主要病理改变。细胞外基质沉积表现为支气管黏膜上皮基底膜增厚与透明样变，网状结构显著增加。随病情进展，增多的胶原沉积于气道壁，引起管腔狭窄，同时向肺实质内伸展，造成较大范围的肺气肿与肺纤维化并存的局面，最终导致通气功能和换气功能障碍。细胞外基质蛋白可以通过调节气道平滑肌细胞的表型和功能,不同程度地影响气道平滑肌细胞的增殖和表达[3]。平滑肌细胞增生导致的气道肌层增厚是气道壁增厚、气道阻塞的主要原因，不仅导致气道阻力增加，还使气道的收缩力增强。 　　3 炎症细胞与气道重构 　　3.1 巨噬细胞 巨噬细胞在肺内存活，可通过杀菌、清理创面等在抵抗致损因子和修复方面起作用。但吞噬香烟烟雾中的颗粒物质后在气道壁和管腔内聚集的巨噬细胞，被激活后又可释放产生IL8、TNF、IL1、巨噬细胞炎症蛋白(MIP)1、MIP2、PAF、花生四烯酸代谢产物等趋化介质及各种酶类，从而损伤组织,引起末梢气道的慢性炎症。研究发现，巨噬细胞可以促进MMPs释放[4,5]，导致蛋白酶抗蛋白酶失衡进而引起肺气肿,在COPD发病中起着重要作用。 　　3.2 中性粒细胞 大量的研究表明[6，7]，在吸烟合并COPD病人的痰中及支气管肺泡灌洗液(BALF)中性粒细胞数量明显升高。烟雾中的有害粒子、粉尘、细菌等进入气道刺激呼吸道上皮细胞产生炎性介质如IFNΓ、TNFΑ、白三烯、反应性氧簇(ROS)及细胞因子IL6、IL8等。这些炎症介质可刺激中性粒细胞向肺组织浸润，引起支气管和肺实质多种病理改变的形成,从而促进COPD发生、发展。 　　3.3 T淋巴细胞 成熟的T细胞根据其表型不同分为CD4+、CD8+两大亚群。T细胞在巨噬细胞递呈的抗原刺激下活化后具有一系列功能。Saetta和DiStefano等[8,9]观察到，COPD患者支气管黏膜固有层T淋巴细胞浸润增加并处于活化状态,表明淋巴细胞浸润在COPD患者气道壁炎症反应中可能起重要作用。激活的淋巴细胞可产生各种细胞因子,如Γ干扰素(IFNΓ)、粒巨噬细胞集落刺激因子(GMCSF)、TNF、IL2、IL4、IL6等,从而调节中性粒细胞、巨噬细胞、嗜酸性粒细胞、肥大细胞等其他细胞系,使其激活、脱颗粒,引起组织损伤。 　　3.4 其他类型细胞 Pesci和Grashoff等[10,11]发现，大、小气道黏膜上皮肥大细胞浸润增加,这同COPD患者BALF中组胺和类胰蛋白酶水平的升高是一致的。目前,已知激活的肥大细胞不仅能释放多种炎性介质,如组胺、趋化因子、PAF、白细胞三烯(LTs)、前列腺素(PGs)等,引起嗜酸性粒细胞、中性粒细胞和血小板的聚集和活化导致炎性反应,继而引起平滑肌收缩和气道阻塞,而且还能释放多种细胞因子,促进炎症反应、血管生成和组织纤维化，造成气道结构重塑。 　　嗜酸性粒细胞在COPD中的作用尚不明确。有研究发现，COPD患者BALF中的嗜酸性粒细胞数较健康者显著增高,BLF中的嗜酸性粒细胞也有升高趋势,提示嗜酸性粒细胞可能参与了部分COPD患者的气道炎症反应。 　　另外,COP