第二章药物合成工艺路线的设计与选择.ppt

第二章 药物合成工艺路线的  设计和选择 一、类型反应法 （一）类型反应法的基本内容与基本步骤 类型反应法：利用常见的典型有机化学反应与有机合成方法进行合成路线设计的方法。 基本步骤：包括各类化学结构的有机合成通法，又包括官能团的形成、转换或保护等合成反应。因此，对于有明显结构特征和官能团的化合物，可采用此法进行合成路线设计。 注意事项：若反应单元相同，顺序不同或原辅料不同，反应的难以程度及条件随之发生变化。如果功能基的形成与转化反应的排列方式在两种以上，不仅要从理论上考虑其合理性，还要从实践的角度，对原辅料、设备和条件进行实验。通过实验设计及其优化，实现选择。 （二）类型反应法的实例分析（1）——抗真菌药物克霉唑的合成 （二）类型反应法的实例分析（2）——头孢拉定的合成 （二）类型反应法的实例分析（3）——β-受阻断剂塞利洛尔的合成 练习题-设计达菲合成路线 例如，新一代磺酰脲类降糖药格列美脲的合成 （四）原辅材料更换和合成步骤改变 对于相同的合成路线或同一个化学反应，若能因地制宜地更改原辅材料或改变合成步骤，虽然得到的产物是相同的，但收率、劳动生产率和经济效果会有很大的差别。更换原辅材料和改变合成步骤常常是选择工艺路线的重要工作之一，也是制药企业同品种间相互竞争的重要内容。不仅是为了获得高收率和提高竞争力，而且有利于将排出废物减少到最低限度，消除污染，保护环境。 下面以实例说明更换原辅材料或改变合成步骤的意义。 噁唑法合成维生素B6（vitamin B6，2-115） 第二章 作业题 一、名词解释 1、工艺路线 2、半合成 3、全合成 4、切断 5、合 成子 6、合成等价物 7、追溯求源法 8、分子对称法 9、模拟类推法 二、问答 1、工艺路线设计与选择的研究对象有哪些？ 2、逆合成方法的基本过程是什么？ 3、合成路线的设计方法有哪些？ 4、理想工艺路线的特点有哪些？ 5、合成步骤的装配方式有哪两种？ 先以直线方式分别构成A-B-C，D-E-F，G-H-I-J等各个单元，然后汇聚组装成所需产品。采用这一策略就有可能分别积累相当数量的A-B-C，D-E-F等等单元；当把重量大约相等的两个单元接起来时，可望获得良好收率。 汇聚方式组装的另一个优点是：即使偶然损失一个批号的中间体，比如A-B-C单元，也不至于对整个路线造成灾难性损失。 在反应步骤数量相同的情况下，宜将一个分子的两个大块分别组装；然后，尽可能在最后阶段将它们结合在一起，这种汇聚式的合成路线比直线式的合成路线有利得多。 同时把收率高的步骤放在最后，经济效益也最好。 假定每步的收率都为90%时的两种方式的总收率 ，经过9步直线式路线，总收率为(0.90)9× 100% = 38.74% 。 如采用如下的汇聚式路线仅有5步连续反应，总收率为(0.90)5×100% = 59.05%。 （三）原辅材料供应 ： 没有稳定的原辅材料供应就不能组织正常的生产。因此，选择工艺路线，首先应了解每一条合成路线所用的各种原辅材料的来源、规格和供应情况，其基本要求是利用率高、价廉易得。 所谓利用率，包括化学结构中骨架和官能团的利用程度；与原辅材料的化学结构、性质以及所进行的反应有关。为此，必须对不同合成路线所需的原料和试剂作全面地了解，包括理化性质、相类似反应的收率、操作难易以及市场来源和价格等。 有些原辅材料一时得不到供应，则需要考虑自行生产，同时要考虑到原辅材料的质量规格、贮存和运输等。 对于准备选用的合成路线，应根据已找到的操作方法，列出各种原辅材料的名称、规格、单价，算出单耗（生产1kg产品所需各种原料的数量），进而算出所需各种原辅材料的成本和原辅材料的总成本，以便比较。 例如甲氧苄啶（trimethoprim）的重要中间体3,4,5-三甲氧基苯甲醛，按其原辅材料供应可有两种方案。 （1）以鞣酸为原料 鞣酸（单宁酸，tannic acid）是中药五倍子的主要成分，五倍子为倍蚜科昆虫角倍蚜或倍蛋蚜在其寄生的盐肤木、青麸杨或红麸杨等树上形成的虫瘿。在我国原料来源充足，制备简便，价格便宜。 鞣酸水解制备3,4,5-三甲氧基苯甲酸甲酯的收率可达95%以上。由它经3,4,5-三甲氧基苯甲酰肼氧化得到产物，收率76%。 （2）以香兰醛为原料。香兰醛的来源有天然和合成两条途径。天然来源系从木材造纸废液中回收木质素水解产物——木质磺酸钠，经氧化可得（2-112）。木质磺酸钠是个资源丰富、价格便宜的原料，值得在化学制药工业中加以利用。 （2-112）的另一个来源途径是化学合成，以邻氨基苯甲醚为原料，经愈创木酚（2-113）得到（2-112）。香兰醛（2-112）经溴代、水解