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中药对大肠癌细胞周期影响的研究进度 　　上世纪90 年代，有学者提出肿瘤是一种与细胞周期调节紊乱相关的疾病，细胞的生长增殖依赖于细胞周期的运行，而决定细胞周期能否正常运行的关键在于精细的调控机制。细胞周期调控机制的核心是细胞周期蛋白(cyclin)、细胞周期蛋白依赖性激酶(cyclin dependent kinase，CDK)、细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂(cyclin dependent kinase inhibitor，CKI)三者的相互作用，这三者共同参与了细胞周期调控，在维持细胞有序的增殖、分裂活动中具有极其重要的作用。在我国，中药具有资源丰富、临床应用历史悠久、不良反应较少等优势，是抗肿瘤药物的重要来源。近年来，随着中药研究的不断深入，越来越多具有抗肿瘤活性的中药有效成分及复方被发现，展示了中药抗肿瘤的广阔前景。大肠癌作为最常见的消化系统恶性肿瘤之一，其发生发展与细胞周期调控因子表达的异常有着紧密的相关性。目前已有一些研究发现中药有效成分可以调控大肠癌细胞周期相关基因和蛋白的表达，阻滞细胞周期，抑制肿瘤细胞的增殖，诱导细胞凋亡。本文对近年来大肠癌细胞周期及中药对其影响的相关研究进行综述。 　　1 大肠癌细胞周期失控机制 　　1.1 大肠癌与cyclin cyclin 在大多数恶性肿瘤中 　　都呈现表达异常，这种异常的表达会导致整个细胞周期调控失常，从而导致细胞异常生长，引起肿瘤的发生发展。目前已从哺乳动物细胞中分离出11 类主要cyclins，分别为A、B、C、D、E、F、H、K、L、T、Y，而在细胞生长周期中发挥主要作用的有cyclin A、cyclin B、cyclin D 和cyclin E 及其各亚型。每个细胞周期正常分为4 个时相，即G1 期、S 期、G2 期和M 期，G1 期是DNA 合成前期(cyclin D/CDK4，cyclinD/CDK6，cyclin E/CDK2)，S 期是DNA 合成期(cyclin E/CDK2，cyclin A/CDK2)，G2 期是DNA 合成后期， 而细胞分裂则在M 期(cyclin A/CDK1，cyclin B/CDK1)。cyclin D1 蛋白作为细胞周期调节蛋白在G1 期起重要调节作用，其在大肠腺瘤、腺瘤恶变、大肠癌组织中均有不同程度的过度表达，但在正常大肠黏膜未见异常表达。cyclin D1 的过度表达会导致肠癌细胞异常增殖，通过对cyclin D1 表达的监测可判断大肠癌治疗效果及预后。cyclin A是一类在哺乳动物细胞S 期和G2/M 期两个节点均起重要作用的蛋白，其过度表达会使S 期和G2/M期的细胞百分比增加，从而影响细胞周期的过程、促进细胞的增殖，进而导致大肠癌细胞的癌变。cyclin B1 的正常表达是保证细胞正常增殖和分化的必要条件，cyclin B1 的异常必将导致细胞周期紊乱，进而引起大肠癌的发生、发展。在大肠癌中，cyclin E 高表达预示着肿瘤恶性程度高、分化差，且其可作为反映大肠癌淋巴结转移和远端器官转移的指标之一，对大肠癌的预后评估具有重要意义，据此可优化、制定治疗方案。 　　1.2 大肠癌与CDK CDK 的主要生物学作用是调 　　控细胞周期，其与cyclin 结合形成活性复合物，通过磷酸化底物靶蛋白改变活性从而驱动细胞周期的正常运行。CDK 在细胞周期调控网络中处于中心地位，围绕着CDK，cyclin 对其进行正性调控，CKI进行负性调控，CDK 的表达水平能直接影响细胞周期的长短，决定着细胞周期的进程。如果把细胞周期比作一种周而复始的运动，CDK 就如细胞周期的引擎，提供着主要的推力作用，cyclin 则似变速器决定着CDK 能否驱动细胞沿着细胞周期向前运转，CKI 则似刹车能够阻滞细胞周期进展。研究发现CDK4 活性变化与肿瘤细胞的分化有密切关系，CDK4 在较晚期伴有淋巴结转移的大肠癌中呈过度表达，其阳性表达强度与细胞的分化程度成反比。CDK2 在大肠癌组织中呈高表达且其过度表达与肿瘤的分化程度、Dukes 分期有着密切的相关性。CDK1 在结直肠癌发生发展过程中起重要的调节作用，在不同分化程度的结直肠癌及癌旁组织中均存在过度表达现象。CDK6 则与大肠癌进展及侵袭有关，可作为判断大肠癌预后的指标。 　　1.3 大肠癌与CKI CKI 可直接与CDK 或cyclin 　　CDK 复合物结合，阻断其活性从而阻滞细胞周期的进程。根据CKI 结构和作用的不同，分为INK4 和CIP/KIP 两大家族。INK4 家族包括p15、p16、p18 和p19 等，抑制CDK4 和CDK6 结合;CIP/KIP 家族包括p21、p27 和p57 等，是广谱CDK 抑制剂。p16 蛋白表达下调在大肠癌