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细谈抗菌肽抗肿瘤作用的研究进展 　　癌症是导致数以百万计人死亡的重要原因之一，其发病机理多由于异常细胞不受控制地生长和扩散。常规的治疗手段，如手术和化疗成功率均低，且存在复发的风险;同时，前列腺癌、胰腺癌和恶性黑色素瘤仅用化疗治疗效果较差。为避免肿瘤的复发和( 或) 发生转移，辅助治疗药物( 如DNA 烷基化剂、激素激动剂/ 拮抗剂和抗代谢药物等) 被广泛应用，但这些药物选择性较差，攻击癌细胞的同时，对正常细胞损害较大，导致患者发生骨髓抑制和血小板减少( 血细胞生成减少)、黏膜炎( 消化道炎症) 和脱发等。此外，这些化合物可使癌细胞产生耐药性，不宜长期使用。如今，随着与癌症相关的疾病数量的日益增加，面对常规疗法的缺点和不足，新的治疗方案呼之欲出。抗菌肽已被证实是一种分子靶向抗癌药物，这种小分子多肽可有效进行组织渗透并被异质癌细胞吸收，进而杀伤肿瘤细胞。与现有疗法联合作用将极大改善抗癌药物对肿瘤细胞的选择性，并减少对健康组织的有害影响，它的开发与应用为癌症治疗带来新的希望。 　　1　具有抗癌活性的抗菌肽的分类和选择性 　　从结构的角度来看，大多数具有抗癌活性的抗菌肽具有alpha;- 螺旋或beta;- 折叠的构象[4]，针对其靶细胞，可将它们分为两大类：第一类包括对微生物和癌细胞具有活性而对健康的哺乳动物细胞无活性的肽，如cecropins 和magainins ;第二类包含的抗菌肽对微生物、正常细胞和癌细胞均具有杀伤作用，如人中性粒细胞防御素HNP-1。抗菌肽以溶膜或非溶膜机制选择性杀伤肿瘤细胞。基于这种选择性机制的溶膜肽的活性依赖于抗菌肽自身特点及靶膜的特性。抗菌肽对肿瘤细胞和正常的哺乳动物细胞的选择性基于恶性肿瘤细胞膜带的净负电荷，这些负电荷由磷脂酰丝氨酸、O- 糖基化的黏蛋白唾液酸和肝素等赋予。此外，癌细胞膜具有典型的糖基化修饰且大多数癌细胞膜比正常细胞的流动性大，抗菌肽促使膜处于不稳定状态。然而，某些肿瘤，如乳腺癌和前列腺癌，为了应对抗菌肽的溶膜机制，细胞膜上通常富集较高含量的胆固醇[8]。同时，细胞表面积也是影响抗菌肽活性的一个重要因素，因为恶性癌细胞上的绒毛数量和弯曲程度的增加使其具有更大的与抗菌肽分子接触的细胞表面积[5]。抗菌肽的抗菌特性和抗癌活性有着相似的选择性分子机制。然而，并非所有的抗菌肽都具有抗癌活性。因此，综合理解抗菌肽选择性识别和裂解肿瘤细胞的因素至关重要，揭示某些肿瘤类型和存在的特异性靶标将对多肽药物的设计提供依据。 　　2　抗菌肽对各类肿瘤细胞的抗肿瘤作用 　　抗菌肽在体内和体外均可成功杀伤肿瘤细胞，还可防止转移的形成[9]。但是，以特定的方式识别肿瘤发生和转移的靶向抗菌肽很难获得。因此，研究抗菌肽结构与活性之间的关系为促进药物开发提供可能。抗菌肽可广泛作用于各类肿瘤，如实体瘤和非实体瘤。 　　2.1　实体瘤 　　实体瘤的特征是无囊肿或液体区域的组织，在这些肿瘤中能区分恶性细胞和维持这些细胞的基质。存在于肿瘤块的表型异质性群体癌细胞，每个细胞均具有增殖能力并能形成一种新的肿瘤。这些肿瘤的生理和形态在很大程度上不同于正常的组织，研究癌症治疗的选择性正是基于这种差异。针对不同类型的实体瘤已经开发多种抗菌肽，但其特异的选择性靶向这种类型肿瘤的结构特点及机理仍不明确。目前，已证实抗菌肽可通过多种机制靶向实体瘤。乳腺癌和前列腺癌是分别在女性和男性最常诊断出的癌症，但是通过单种或多种药物联合治疗前列腺癌效果并不显著。已研究的抗菌肽大多针对乳腺、前列腺、宫颈、肝和肺的肿瘤，这些抗菌肽杀伤恶性肿瘤的机制可能是通过破坏细胞膜之后，促进细胞凋亡或坏死，也可能通过多种模式呈现抗癌活性。 　　2.2　非实体瘤 　　非实体瘤包括血液、骨髓和淋巴结癌，以及白血病、多发性骨髓瘤和淋巴瘤等。目前，治疗非实体瘤多使用细胞毒性药物、放射治疗或骨髓移植，这些治疗方式对患者可造成严重的长期影响。作为影响多种细胞类型的复杂疾病，抗菌肽可靶向血液和骨髓细胞，从而达到杀伤肿瘤细胞的目的。研究表明，来源于猪NK细胞的NK-2肽具有净正电荷，可通过坏死机制选择性地杀伤癌细胞。这种杀伤机制与癌症细胞表面带负电荷的磷脂酰丝氨酸膜有关，如白血病细胞膜磷脂酰丝氨酸暴露较少，故对该抗菌肽不敏感。Lemeshko证实由于抗菌肽可导致质膜通透性、静电相互作用和跨膜电位的增加，因此，存在于细胞膜上的磷脂酰丝氨酸对抗菌肽靶向神经母细胞瘤细胞的活性具有重要作用。具有alpha;- 螺旋肽的cecropin 衍生物已作为治疗白血病潜在的替代品。天蚕素B1 (CB1) 具有极性脂质的表面，其活性主要来自于cecropin B (CB)两个alpha; 螺旋的肽段，增加的alpha; 螺旋结构可增