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第三章烷基化技术-河北化工医药职业技术学院.doc

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第三章烷基化技术-河北化工医药职业技术学院

第三章 烷基化技术 本 章 教 学 设 计 工作任务 通过本章的学习及本课程的实训,完成以下三个方面的工作任务: 1.利用卤代烃、酯类、环氧烷类烷基化试剂生产混合醚类产品; 2.利用卤代烃、酯类、环氧烷、醛酮类烷基化试剂生产胺类产品; 3.围绕典型药物的生产过程,完成改变碳架结构的转化。 学习目标 1.掌握卤代烃为烷基化剂制备混合醚时原料与试剂的选择、反应条件的确定等方法; 2.掌握酯类为烷基化试剂时的反应条件及其在药物合成中的应用。 3.理解环氧乙烷类烷基化剂在烷基化反应中的应用 4.理解螯合酚及多元酚的选择性烷基化 5.掌握Gabriel反应在药物合成中的应用 6.掌握酯类、醛酮类烷基化试剂在N-烷基化中的应用 7.掌握F-C烷基化反应的反应规律及影响因素, 8.掌握活性亚甲基化合物C-烷基化的反应条件、影响因素及在药物合成中的应用; 9.理解芳烃氯甲基化、炔烃烷基化的原理、方法及应用。 学时安排 课堂教学 8学时 现场教学 4学时 实训项目 项目一:烯丙基丙二酸的合成 项目二:二氨基乙醇的制备(盐酸普鲁卡因的制备中第1步) 项目三:河北金通药业实训(溴化工段) 工作任务: 利用卤代烃和硫酸酯生产混合醚。 学习目标 理解通过O-烷基化技术制备混合醚的各种方法; 掌握卤代烃为烷基化剂制备混合醚时原料与试剂的选择、反应条件的确定等方法; 掌握酯类为烷基化试剂时的反应条件及其在药物合成中的应用。 第三章 烷基化技术 第一节 概述 一、烷基化反应 1.烷基化反应概念:用烷基取代有机物分子中的氢原子,包括某些官能团(如羟基、氨基、巯基等)或碳架上的氢原子,均称为烷基化反应。 2.常用烷基化剂:卤代烃、硫酸酯、芳磺酸酯、环氧烷类,此外,醇类、醚类、烯烃、甲醛、甲酸等也有应用。 3.常用被烷基化物:醇、酚、氨及胺、芳烃及活性亚甲基化合物 4. 烷基化反应的影响因素: 被烷基化物的结构 烷基化剂的结构及离去基团的性质 催化剂 溶剂 二、烷基化技术在药物合成中的应用 ①永久性烷基化:制备含有某些官能团的化合物(如醚类、胺类)或构建分子骨架。 ②保护性烷基化:即充当保护基。 举例: 例一: 抗心律失常药盐酸普萘洛尔(Propranolol Hydrochloride)的合成 例二:止泻药地诺芬酯(Diphenoxylate)中间体(1)的合成 例三:萘夫西林中间体β-乙氧基萘甲酸的合成 第一节 氧-烷基化 酚的酸性比醇强,所以酚的烷基化比醇更容易。 对于不同的酚,由于酚羟基的酸性不同,可通过选用合适的条件,进行选择性烷基化 ★一、卤代烃为烷基化剂: 应用最广泛,原因:①性质活泼;②容易制备 Williamson合成:醇或酚在碱(钠、氢氧化钠、氢氧化钾等)存在下,与卤代烃反应生成醚的反应。 该反应用于引入分子量不太大的烃基 1.醇或酚的影响 (1)醇的结构 ①活性大的醇,直接反应 ②活性小的醇,先制成醇钠 (2)酚的结构 (1)碱:氢氧化钠、碳酸钠(钾)、不必使用金属钠或醇钠。 (2)溶剂:水、醇、丙酮或非质子性溶剂、芳烃等。 2.卤代烃的选择 (1)卤代烃的活性 RFRClRBrRI (2)卤代烃的选择:伯卤烷的反应最好,仲卤烷次之。 ①制备脂肪醚混合醚(2)时,应选用如下方法: ②制备芳基-脂肪混合醚(Ar-O-R)Ethenzamide)的生产: 3.碱和溶剂 (1)醇的氧-烷基化 反应中加入的碱:氢氧化钠、氢氧化钾、钠等强碱 (2)酚的氧-烷基化 反应中加入碱:强碱(如氢氧化钠)或弱碱(如碳酸钠) ★工业应用举例:苯氧乙酸的工业生产 苯氧乙酸本身为用途很广的杀菌剂,同时也是重要的化工中间体,在医药工业可用于制备头孢唑啉、苄胺青霉素V和海巴青霉素、氯酯醒等。 制备方法: (一)反应原理 (二)流程方框图: 投料比(质量) 苯酚:15%液碱:氯乙酸:水:碳酸钠=1:3:1:0.5:(0.56~0.60) 苯酚的分子量为94,氯代乙酸的分子量为96.5,所以当其质量比为1:1时,摩尔比也几乎为1:1 (三)操作过程 在搪玻璃缩合釜中先投入苯酚和15%的液碱,开启搅拌 在此同时往中和釜内投入氯乙酸和水,搅拌溶解后,分批加入碳酸钠中和,中和结束后,将料液以细流状放入缩合釜。 搅拌下升温至回流4~5h,取样分析,待反应达终点后,稍冷却,酸化至pH值2.5左右,析晶,过滤、洗涤,烘干 (四)注意事项 1.反应过程也可不用碳酸钠,而将氯乙酸直接加到缩合釜内,此时氢氧化钠用量应适当增加。 2.苯氧乙酸也可用苯酚和氯乙酸乙酯反应后水解而得。 ★二、酯类为烷基化剂 芳磺酸酯(ArSO2OR) 硫酸酯

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