JNKBimBax途径在TNF鄄琢诱导分化.PDFVIP

生物化学与生物物理进展 Progress in Biochemistry and Biop hys ics 2010, 37(4): 370~380 JNK/Bim/Bax 径在TNF鄄琢 诱导分化 PC12 细胞凋亡过程中的作用机制* 张岚1)** 邢 达2) (1) 州医学院医学遗传与细胞生物学教研室，广州510182； 2) 华南师范大学生物光子学研究院，激光生命科学教育部重点实验室，广州5 10631) 摘要 阿尔茨海默病(Alzheimer s disease，AD) 是一种神经系统退行性疾病，近年来许多研究发现AD 与细胞凋亡关系密切， 有研究证明肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor-琢，TNF-琢) 的合成过量会造成神经细胞的凋亡从而导致AD 等神经退行性疾 病的发生，然而人们对TNF-琢 造成神经细胞凋亡的分子机制并不了解 采用激光共聚焦扫描成像技术和荧光共振能量转移 (fluorescence resonance energy transfer，FRET) 技术在活细胞中实时对TNF-琢 诱导分化PC12 细胞凋亡的信号通路进行了细致 的研究 实验结果证明，TNF-琢 诱导的分化PC 12 细胞凋亡会经过线粒体和非线粒体途径，并通过激活核转录因子(NF-资B) 上调Bcl-xL 的表达来抑制经过线粒体的凋亡途径 进一步的研究证明，BimL 会在线粒体上替换原来被Bcl-xL 抑制的Bax ，从 而让Bax 寡聚化，进而引发细胞凋亡，而c-Jun 氨基末端激酶(JNK)抑制剂SP600125 可以抑制Bax 寡聚化 此外，在未分化 PC12 细胞中 表达GFP-BimL 和YFP-Bax 质粒，发现BimL 可以促进Bax 发生聚集，并且它们二者之间不是直接发生相互作 用 上述结果证明，BimL 在TNF-琢 诱导神经细胞凋亡过程中起到了重要作用，BimL 在TNF-琢 诱导分化PC12 细胞凋亡的过 程中间接激活了Bax 关键词 阿尔茨海默病(AD)，肿瘤坏死因子(TNF-琢)，荧光共振能量转移(FRET)，Bax，Bim ，分化PC 12 细胞 L 学科分类号 Q632，Q28 DOI: 10.3724/SP.J.1206.2009.00591 肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor-琢, TNF-琢) 结合，之后再与caspase-8 酶原结合形成了死亡诱 是能够引起肿瘤组织出血坏死、并具有多方面功能 导信号复合体，caspase-8 酶原自我剪切活化成活 的细胞因子 据报道，TNF-琢 的合成过量会导致神 性 caspase-8. 活化 的 caspase-8 可激活下游 的 经细胞凋亡发生紊乱，出现病理性神经元凋亡，包 caspase-3、caspases-6 和caspase-7，剪切胞浆和核底 括AIDS- 痴呆综合征、中风、水肿、多发性硬化 物，造成细胞凋亡[8-10] 最近几年的研究显示， 症及阿尔茨海默病(Alzheimer s disease, AD)[1-4] ，然 TNF-琢 诱导的凋亡也会通过线粒体途径，但是具体 而人们对TNF-琢 造成神经细胞凋亡的分子机制并 的信号通路还有待研究[11-12] 不了解 在线粒体凋亡途径中，Bax 被激活并从细胞质 大鼠肾上腺嗜铬细胞瘤(PC12 细胞) 是一个常 中转移到线粒体是非常重要的一个过程 到目前为 用的神经细胞株，经神经生长因子(NGF) 诱导后， 止，凋亡过程中Bax 的激活方式都是一个有争论 PC12 细胞不仅在形态上向交感神经元分化，同时 的问题 2007 年发表在Oncogene 杂志上的一篇综 伴有生理生化等许多方面的变化，从而最终导致